稳定性试验培训(参考ICH)剖析.pptVIP

第二部分 稳定性试验规程 1.稳定性试验概念 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解。通过稳定性试验设计，获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。 持续稳定性考察的目的是在复验期/有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标示的贮藏条件下，符合质量标准的各项要求，持续稳定性考察主要针对市售包装药品。 第二部分 稳定性试验规程 2.稳定性试验要求 批的选择 包装容器的密封系统 质量标准 检测频率 储存条件 稳定性承诺 评估 第二部分 稳定性试验规程 2.1批次的选择 原料：稳定性研究数据只收包括三个批次的原料药，这些批次至少在试生产阶段，其合成路线与正式生产批次相同，生产方法和流程与正式生产批次最总使用的工艺相似。产品质量应代表规模化生产的原料药质量 药物制剂：供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。三个试验批次中至少应有两批达到中试批次，如有可能生产批次药品应分别采用不同批次的原料药。 中国药典规定药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为1 0 000 片，胶 囊剂至少应为1 0 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。 2.2包装容器的密封系统 原料药/制剂加速试验与长期试验所用供试品的容器、包装材料的材质及包装方式应与上市产品相同或相仿。 2.3质量标准 稳定性试验用的质量标准应不低于临床前研究及临床试验标准、注册申报标准及规模生产所使用的质量标准。稳定性试验用的质量标准，要采用专属性强、准确、精密、灵敏度高的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。 2.4检测频率 加速：至少包括0,3,6个月，中国药典规定为.6个月 长期：0,3,6,9,12,18,24,36个月 2.5储存条件 2.5.1一般情况 *由申请人决定长期稳定性试验是在25℃±2℃/40％RH±5％RH或30℃±2℃/35％RH±5％RH的条件下进行。 **如果在30℃±2℃/35％RH±5％RH的条件下进行长期试验，就不存在中间条件。 如果长期研究选择的长期条件为温度25℃±2℃、相对湿度60％RH±5％RH，且6个月的加速试验期间发生了“显著变化”，应当进行中间条件的附加试验。申报数据应至少包括12个月中间储存条件的前6个月数据。 显著性变化： 原料药的显著性变化是指与质量标准不符合。 制剂的显著性变化包括含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以注明），或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标；任何一个降解产物超出标准规定；外观、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混合能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定；pH值超出标准规定；12个剂量单位的溶出度或释放度不符合规定。 2.5.2拟冷藏储存的原料药和制剂 如果在加速储存条件3和6个月之间出现显著变化，复验期和有效期应基于长期储存条件试验的真实时间数据 如果在加速3个月内出现显著变化，应当对短期偏离标签上的储存条件的影响作出讨论，可用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批药品在不到3个月时间内增加检测频率。若前3个月发生变化，通常没有必要将检测持续到6个月。 2.5.3拟冷冻储存的原料药和制剂 计划在冷冻储存的原料和制剂，其复验期和有效期应当基于长期储存条件试验的真实时间数据。冷冻储存条件下的原料和制剂没有提出加速储存条件，应当提高温度在适当时间周期内对单批产品进行检测，以便对短期偏离标签上的储存条件的影响作出评估。 2.5.4拟低于-20℃储存的原料药和制剂 应具体问题具体分析 2.5.5半透性容器包装的样品 对于包装在半透性容器中的以水为基质的制剂应当评估潜在的水分丢失，这种评估可在相对湿度较低的条件下进行，应当证明包装在半透性容器中的以水为基质的制剂能够承受相对湿度较低的环境。例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等。 *由申请人决定长期稳定性试验是在25℃±2℃/40％RH±5％RH或30℃±2℃/35％RH±5％RH的条件下进行。 **如果在30℃±2℃/35％RH±5％RH的条件下进行长期试验，就不存在中间条件。 对于在25℃±2℃/40％RH±5％RH的条件下进