药物制剂人体生物利用度与生物等效性.docVIP

药物制剂人体生物利用度和生物等效性 试验指导原则 ? 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验属临床试验范畴，故须具备我国药品临床试验管理规范要求的各项必要条件，并按规范要求进行试验。 一、生物样品分析方法的建立和验证 应根据所试药物的理化特性建立生物样品的分析方法。所建方法须经过充分验证，证明符合如下基本要求，方可用于正式试验。 （一）特异性 须证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物。生物样品所含内源性物质或代谢物不得干扰对样品所测物质的分析。根据药物结构特性，首选色谱法，如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法，并确定保证分析方法特异性的最佳条件。色谱法应提供空白生物样品、标准品、空白生物样品加入标准品及用药后生物样品的色谱图，以反映分析方法的特异性。 （二）标准曲线与线性范围 所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。 必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 （三）精密度与准确度 要求选择三个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低量限（LOQ）附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。 精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15％在LOQ附近RSD应小于20％。 准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应85％～115％范围内，在LOQ附近应在80％～120％范围内。 （四）最低定量限 最低定量限是标准曲线上的最低浓度点，又称灵敏度，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。LOQ应能满足测定3～5个半衰期时样品中的药物浓度，或Cmax1／10～1／20时的药物浓度。 （五）样品稳定性 对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。 （六）提取回收率 应考察高、中、低三个浓度的提取回收率，其限度一般应高于50％。 （七）质控样品 质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于质量控制。一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。 （八）质量控制 应在生物样品分析方法确证完成之后开始测试未知样品。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般应小于20％。 二、普通制剂生物利用度和生物等效性试验 （一）受试者入选条件： 一般情况应选择健康男性志愿者。特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试志愿者，如妇科用药，选择健康女性志愿者；试验药品可能引起受试者精神或躯体依赖性反应时，则应选择需要该类药品治疗的患者。 一般情况下，受试者应具备如下条件： 1．性别：男性 2．年龄：18～40周岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。 3．体重：同一批受试者体重（kg）不宜悬殊过大。 标准体重＝[身高（cm）-80]×0.7或[身高（cm）-170]×0.6＋62。一般要求在标准体重±10％范围内；或体重指数[BMI＝体重（kg）／身高（M）2]。BMI应在20～24范围内。 4．身体状况：无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常。 5．试验前两周内未服用任何其它药物。 6．同意签署知情同意书。 （二）受试者例数 应有足够数量受试者。按有关规定，受试者例数为18～24例。 （三）参比制剂与受试制剂 参比制剂的质量直接影响生物利用度和生物等效性试验结果的可靠性，应按以下原则选定。 1．绝对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。 2 受试制剂应为符合临床应用质量标准的中试产品。应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价测定报告，供试验单位参考。 （四）试验设计 1．设计方法 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下，采用两制剂双周期交叉试验设计，以减少不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。 受试者按随机原则分成两组。一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。通常应间隔1周或2周。半衰期长的药物，需有更长的间隔时间。 试验包括3个制剂（受试制剂2个和参比制剂1个）时，宜采用3制剂3周期二重3×3拉丁方试验设计。各周期间