第二章药物制剂的基本理论.docVIP

第二章 药剂学基本理论 教学目的 1.掌握溶解度参数；溶解度和溶解速度的概念及其影响因素；提高药物溶解度和溶解速度的方法 2.熟悉药用溶剂的种类 3.掌握表面活性剂的定义、结构特征和物理化学性质及主要应用 4.熟悉表面活性剂的分类方法；生物学性质；药物制剂中的应用教学5.掌握影响稳定性的因素与稳定化方法 6.掌握药物稳定性试验的方法 7.熟悉药物的化学降解途径 8.了解新药报批中稳定性实验要求。 重点与难点 重点：溶解度各参数的表示、影响因素、测定方法和使用潜溶剂、助溶剂、增溶剂等增溶方法；提高溶解速度的方法 难点：增溶与助溶的原理及区别 重点：表面活性剂的吸附性、类型特点、胶束性质及增溶作用、亲水亲油平衡值及计算；药剂学中的应用 难点：温度对增溶的影响，Krafft点与昙点区别 重点：影响稳定性的因素与稳定化方法 难点：pH、溶剂、离子强度、表面活性剂等处方因素与外界因 素对制剂稳定性的影响 溶解理论 药物的溶解 药物的溶解度、溶解速度 在一定温度下，药物在某溶剂（常为水）中所能溶解的最大浓度称为溶解度。 单位时间内溶解药物的量称为溶解速度。 中国药典采用近似溶解度的术语来表示。 药物的溶解过程，实为溶解扩散过程；一旦扩散达平衡，溶解就无法进行。 影响溶解度的因素 温度：绝大多数药物的溶解是一吸热过程，故其溶解度随温度的升高而增大。但氢氧化钙、MC等物质的溶解正相反。 粒子大小：对于可溶性药物，粒子大小对溶解度没有影响；对于难溶性药物，其溶解度和粒大子小成反比（公式见P31）。 小粒子必须小于1μm，其溶解度才有明显变化。当粒子小于0.01μm时，如再进一步减小，不仅不能提高溶解度，反而减小（因为粒子带电之故）。 晶型：不同晶格排列的结晶，称多晶型。 晶型不同，晶格能不同；具有最小晶格能的晶型最稳定，有较小的溶解度和溶解速度；其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，有较大的溶解度和溶解速度。 无定形由于无晶格，自由能大，溶解度和溶解速度均较结晶型大。 溶剂化物：药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变，得到的结晶称为溶剂化物。溶剂化物和非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等不同，多数情况下，溶解度和溶解速度按水化物无水物有机溶剂化物排列。 PH：有机弱酸、有机弱碱的溶解度受PH影响很大。弱酸性药物随着溶液PH升高，其溶解度增大；弱碱性药物的溶解度随着溶液的PH下降而升高。 两性化合物在等电点=PH时，溶解度最小。 同离子效应：使溶解度下降。 其它：电解质溶液中加入非电解质（如乙醇等），由于溶液的极性降低，电解质的溶解度下降；非电解质中加入电解质，由于电解质的强亲水性，破坏了非电解质与水的弱的结合键，使溶解度下降。 影响溶解速度的因素 药物的溶解符合下列方程： dC/dt=DS(Cs-C)/Δv 从上式可知，影响溶解速度的因素有： 温度：温度越高，溶解速度越大。 搅拌：搅拌可减小扩散层的厚度。 粒子大小：粒子越小，溶解越快。 增加药物溶解度的方法 增溶作用 由于表面活性剂胶团的作用，增大难溶性药物溶解度的过程称为增溶。 影响增溶的因素： 增溶剂的性质 药物的性质 温度 加入顺序 助溶作用 由于第三种物质的加入，在溶剂中形成可溶性的络合物或复合物，从而增加难溶性药物溶解度的过程称为助溶。 常用的助溶剂有： 有机酸及其钠盐：苯甲酸（钠）、水杨酸（钠）、对氨基苯甲酸等。 酰胺类：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。 无机盐类：碘化钾等。 成盐 要考虑盐的溶解性、毒性、刺激性等。 改变溶媒 改变药物分子结构 第二节 表面活性剂 表面活性剂的概念及结构 表面活性剂是指具有固定的亲水亲油基团，并能使表面张力显著下降的物质。 其结构中，烃链碳原子在8个以上。 表面活性剂的种类 阴离子型表面活性剂 肥皂类 一价皂：易溶于水，在PH9以上较稳定。加入多价金属离子生成不溶性多价皂而破坏制品的稳定性。具有一定刺激性，一般作外用。 多价金属皂：有较好的耐酸性能且不溶于水，仅限外用。 有机胺皂：可溶于水，对皮肤无刺激性，多用于外用乳剂制品。 硫酸化物 对粘膜有一定刺激性。以月桂醇硫酸钠最为常用，易溶于水，以PH6~7为宜，在硬水中仍能发挥表面活性作用，常用作湿润剂及外用乳剂的乳化剂。 磺酸化物 在酸性介质中不水解，对热也较稳定。常用的丁二酸二辛酯磺酸钠（商品名阿洛索OT）用作湿润剂或与其他乳化剂合用作软膏及其他外用乳剂的乳化剂。 阳离子型表面活性剂 表面活性弱、毒性大，杀菌力强，常用作消毒、杀菌防腐剂，很少单独用作药剂辅料。常用的有新洁尔灭、洁尔灭等。 两性离子型表面活性剂 在酸性介质中，其性质如同阳离子型表面活性剂，具有良好的杀菌力；在碱性介质中，表现出阴离子表面活性剂的性质，具有很好