3、纳米抗病毒药.doc

第3章 纳米抗病毒药 3.1概述 3.1.1病毒感染的危害性 据报道，60～65%流行性传染病是由病毒感染引起的，国际病毒分类委员会于2005年5月提出的第8份报告，已发现的病毒超过6000种，分为3个目，73科，9个亚科，287属及1938种。使人类致病的病毒有1200多种，若包括病毒亚型及病毒变异株，其总数已超过10000多种。随着艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎等危害性大、发病率高、难于治愈的病毒性疾病在全球广泛蔓延，以及流感病毒、冠状病毒等呼吸道病毒基因的变异所出现新的变种病毒或病毒变异株, 多次暴发全球局部区域大范围流行，迫切需要新的预防和治疗药物，使抗病毒药物的研制成为世界医药市场令人关注的领域。 3.1.2 抗病毒药物的研究现状 对病毒性疾病的治疗，目前仍缺乏专属性强的药物。临床上常用的药物有：1、抑制病毒复制的抗病毒药;2、增强机体免疫功能的免疫调节药;3、针对临床症状的止咳、镇痛、退热和消炎等对症治疗药;4、防止继发感染的抗感染药;5、预防病毒感染的疫苗;6、阻断病毒传播的消毒药等。其中抗病毒药和免疫调节药能直接干预病毒的复制，是本文论述的重点。自1962年至2005年底，经世界各国批准使用的合成抗病毒药共56个品种，其中广谱抗病毒药1个，抗艾滋病病毒（HIV）药21个，抗疱疹病毒药22个，抗人乳头瘤状病毒药1个，抗呼吸道病毒药5个，抗肝炎病毒药3个，其他类别3个。我国抗病毒药物的研究与开发起步较晚，至今获得生产批文的抗病毒药有25个，其中广谱抗病毒药1个，抗HIV药6个，抗疱疹病毒药11个，抗人乳头瘤状病毒药1个，抗呼吸道病毒药3个，抗肝炎病毒药1个，其他类别2个，有近40％的品种是国外早已淘汰的或年产仅几公斤的外用药[1]。 3.1.3纳米载药、释药系统在抗病毒药物新制剂研制中的应用 纳米是指直径在1～1000nm数量级的微小分子颗粒。各种抗病毒药物的纳米载药、释药系统研制目前尚处于临床前的研究阶段，正在研制的纳米载药、释药系统新制剂有如下几种类型： 1、 纳米裸粒子 用超临界溶剂法可将抗病毒药物制成纯药物纳米粒子（即纳米裸粒子），或在滚轴器中，加入超低粘度羟丙基纤维素水溶液作表面活性剂，用硬质氧化锆127～240 nm的纳米粒。这种药物纳米裸粒子的稳定性较差，在室温下放置易产生凝聚作用使分子颗粒增大。尚未见对抗病毒药物的纳米裸粒子进行药理性能研究的报道。 2、 自乳化释药系统（SEDDS） 自乳化释药系统是在没有水相存在的情况下，将疏水性抗病毒药物加入适当脂质和非离子表面活性物质形成热力学稳定的均一乳液，分装于软胶囊中，制成自乳化药物制剂，口服后在胃液水相中受胃蠕动和乳化剂的作用，即可形成透明状的小油珠，其粒径为100nm～300nm、油珠的体积可小于50nm3，这种载药、释药系统称为SEDDS，能提高疏水性药物的口服生物利用度，已有4个HIV蛋白酶抑制剂制成自乳化制剂制，装入明胶软胶囊，获美国FDA批准临床使用。 3、药质体（Phamacosomes） 药质体是将抗病毒药物与脂质如甘油脂、磷脂等共价结合成两亲性脂质前体，并在水中自组装成高分散性的有序的聚集体，如囊泡。它属于一种自组装药物释药药系统（self-assembled drug delivery systems SADDS）。药质体中脂质前药的两亲性使其对生物膜有很好的亲和性和透过性，高度分散特性又使其在体内有靶向性和黏附性，是一种高效的新载药系统。 4、纳米脂质体(lipid nanoparticle，LN) 纳米脂质体是一种定向药物载体磷脂、胆固醇等为膜材包合形成脂质体双分子层囊泡中央和各层之间被水相隔开，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性从而提高药物的治疗指数。(solid lipid nanoparticle，SLN) 固体脂质纳米粒以天然或人工合成的固体脂质（如卵磷脂、脂肪酸甘油酯等）为载体．将抗病毒药物包裹于脂质核中制成的纳米给药体系，可控制药物的释放，避免药物降解，并具有良好的靶向性等。 6、前体脂质体纳米粒(proliposomes nanoparticle) 前体脂质体称重建脂质体系脂质体的前体形式，具有脂质体制剂的特固体液体形体前体脂质体有良好流动性能粉末，应用前与水水合即可分散或溶解成脂质体液体前体脂质体将药物包封于类脂质双分子层（厚度约4 nm）内而形成的微型泡。水溶性药物包封于双分子层的亲水基团夹层中，而脂溶性药物则分散于双分子层疏水基团的夹层中。前体脂质体解决脂质体以混悬液形式贮存的一系列稳定性问题，如药物渗漏、粒子聚集、磷脂氧化降解等，利于脂质体制剂的产业化和商品化。抗坏血酸棕榈酸酯as