新药研究要点.ppt

的过程：新药研究开发 我国医药产业现状 漫长征途：现代药物开发 New Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构 新药研发过程 1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE 2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: 2000例 制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程 新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学 Molecular drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。 Preclinical Drug Research 生物靶标的选择 检测系统的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化 Drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物（人） 微生物 海洋生物 矿物 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同 天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 天然生物活性物质作为先导物 喜树碱 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇 天然生物活性物质作为先导物 局麻药 天然生物活性物质作为先导物 抗生素类 天然生物活性物质作为先导物 他汀类降脂药 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂?肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶?抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂?心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂?心血管药物 研究内源活性物质 5－羟色胺受体激动剂 COX抑制剂 COX抑制剂 吲哚美辛类非甾体抗炎药 COX抑制剂 吲哚美辛类非甾体抗炎药 从酶作用发现先导物ACE抑制剂 ACE的功能 将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，活化成Angiotensin II 将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失活 天然ACE底物及一些肽类天然 ACE抑制剂 每克分子ACE含有一克原子Zn++ Hypothetical active site of carboxypeptidase A Hypothetical binding of inhibitors to ACE 由受体结构特点设计活性化合物 作用于同一受体的药物活性构象分析 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 组合化学Combinatorial chemistry 同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加 与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度 组合合成Combinatorial synthesis 平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成 七学期选修课“组合化学与新药研究” 反义核苷酸Antisense oligonucleotides 能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 反义核苷酸Antisense oligonucleotides 基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。 碱基配对