章节先导化合物的优化..pptVIP

传统药物化学的主要方法: 一、烷基链或环结构改造 二、生物电子等排* 三、前药* 四、软药* 五、硬药 六、孪药 一、烷基链或环结构改造 1、同系物 2、插烯原理 3、环结构的改变 4、官能团的改变 1、同系物 同系物: 结构相似，组成上相差1个或者若干个某种原子团的化合物互称为同系物。 依那普利 分子式：C20H28N2O5 　 药物类别：抗高血压用药。 所属类别：血管紧张索I转换酶抑制药。　　 2、插烯原理 插烯原理：烷基链减少双键或引入双键，得到活性相似的结构。 3、环结构的改变 （1）环的分裂变化 “分子脱衣舞（Molecular Strip Tease）” （2）开环或闭环 4、官能团的改变 二、生物电子等排 Bioisosteris* 电子等排体Isosteres（狭义）： 具有相同原子数和价电子、有相同的电子数和排列方式的原子或分子，它们互为电子等排体，具有相同的性质。 电子等排体Isosteres（广义）： 氢化物取代规律，即具有相同价电子的原子或原子团互为电子等排体（如：-CH3、-OH和-NH2，-CH2-和-O-）。 电子等排体Isosteres（更广义）： 把最外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子等排体。 （二）生物电子等排体* 生物电子等排体分类*： 1.经典类型：“符合Erlenmeyer”； 以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。 2.非经典类型：“不符合Erlenmeyer”； 一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性（如：H与Ｆ，CO－与－SO2）。 举例：一价电子等排体的应用 举例：二价等排体的应用 举例：三价电子等排体的应用 组胺H2受体拮抗剂 举例：环内相当体的应用 举例：非经典生物电子等排体 （三）生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点： 第一，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物； 第二，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物； 第三，得到的化合物，毒性可能会比原药低； 第四，还能改善原药的药代动力学性质。 一、前药（prodrug）*： 一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 二、前药的分类*： 1.生物前体药物（Bioprecursor） 2.载体前体药物*（Carrier-Prodrug） 1、生物前体案例 2、载体连接前药案例 三、前药特征 思考：前药与药物制剂的区别？ 药物制剂（剂型）：主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。 前药：相对于母药而言，是一个具有新化学结构的分子。 四、前药设计原则 前药设计原理： 是指为改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。 制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺激性等。 在吸收、分布、代谢和排泄中会面临如下问题: (1) 药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全; (2) 由于“首过效应”，药物的生物利用度低; (3) 药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用; (4) 药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用; (5) 药物分布靶向性差。 药物结构修饰： 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物缺点。 四、前药原理* 前药原理： 结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论。 五、前药设计目的及作用： 利用前药原理，不能增加其活性； 但可改善先导化合物的药代动力学性质： （一）提高药物的选择性； （二）增加药物的稳定性； （三）延长药物作用时间； （四）改善药物的吸收，提高生物利用度； （五）改善药物的溶解性； （六）降低药物的毒副作用； （七）消除药物的不良臭味； （八）发挥药物的配伍作用。 （一）提高药物的选择性 （二）增加药物的稳定性 （三）延长药物作用时间 （四）改善药物的吸收，提高生物利用度 （五）改善药物的溶解性 （六）利用特异酶降低药物的毒副作用 四、软药（Soft-drug） 五、硬药（Hard-drug） “软药”（Soft drug）