脂质体药物的制备.docVIP

脂质体及脂质体药物的开发 本项目是我所与加拿大脂质体技术研发中心、加拿大北方脂质体药业公司和西北工业大学的王昭博士和陈涛博士合作研究项目。 1 脂质体及脂质体药物发展概况与前景 构成脂质体的主要成分是磷脂和其他类脂化合物。早在1961年英国学者Bangham利Standish就发现当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类似生物膜结构的多层囊泡(1)。囊泡的每一脂质目也则有序排列的磷脂双分子构成；囊泡中央和各层之间被水相隔开。后来人们将这种具有双层膜形态的娄仙生物膜结构的中空小球通称为脂质体。近年来随着生物技术的发展，人们已有能力设计，并通过一定的讨程制备各种不同的脂质体药物转运系统，包括立体化学性质稳定的脂质体、长循环脂质体、靶向脂质体，酸敏脂质体、磁敏和热敏脂质体。脂质体的制备工艺也更加完善，其优点充分得以体现，脂质体的研究愈来愈受到重视，且发展迅速。脂质体技术的诱人市场前景和良好的技术性能使其已经渗透到制药、生物技术、免疫调节、遗传工程、基因药物等各个领域，脂质体在其它领域的应用也备受青睐。 从1988年第一个脂质体药物在美国进入临床试验，到目前已有多种脂质体药物工业化生产并上市销售，如脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、脂质体两性霉素、脂质体甲肝疫苗和脂质体乙肝疫苗等。经过近四十年的不断努力，脂质体递药技术也从最初的普通脂质体，发展为长效脂质体、靶向脂质体和智能脂质体。所涉及的药物也从常规化学合成药，延伸到蛋白药、基因药、疫苗和中药。据统计国外现有美国脂质体公司(TheliposomeCompany)、SEQUEES公司、INEX制药公司、NORTERNLIPIDS公司、CELATOR科技公司等十多家公司专门从事脂质体药物制剂的研究。世界制药十强企业都以控股、自研、合作等多种形式介入了脂质体药物开发领域，从这也不难看出脂质体技术已趋成熟。 脂质体药物的临床应用主要体现在其作为先进递药技术的优点上：(1)增强了药物的溶解性；(2)减低了药物毒性；(3)赋予药物靶向性；(4)增加了药物的缓释作用；(5)提高了对药物的保护作用；(6)通过融合作用将药物送入细胞浆或细胞核中。作为某个特定的脂质体药物制剂，并非需要拥有上述所有优点， 而是应用了其某些特性，从而使它发挥更好的治疗效果。就目前所研发的药物而言，考虑到磷脂的价格和制备成本，近期已经上市的脂质体药物多数集中在毒性较大的抗癌和抗感染药物领域。 1．1 脂质体抗肿瘤药物 几乎所有的化疗药物都有很强的毒副作用。脂质体药物剂型可以在某种程度上提高化疗和抗感染药物的靶向性，并大幅度地降低药物的毒副作用，从而提高治疗指数。脂质体包裹的阿霉素可明显地降低心脏毒性和皮肤毒性，试验动物的存活率比游离药物对照组高。虽然多种脂质体阿霉素配方见诸于文献，包括聚乙二醇修饰的长循环脂质体，以卵磷脂／胆旦固醇制备的常规脂质体，含有棕榈酸葡萄糖酯／二棕榈酸卵磷脂／胆固醇的脂质体，氟化卵磷脂为包材的稳定脂质体等，目前，只有聚乙二醇修饰的长循环脂质体阿霉素(商品名Doxil)被美国食品和药品管理局(FDA)批准在欧美和日本上市用于治疗艾滋病相关Kaposi肉瘤，常规脂质体阿霉素(商品名Myocet)也于2002年在欧洲被批准作为一线用药上市销售。Mayer等发现用鞘磷脂和胆固醇为包材制备的脂质体不需要聚乙二醇修饰就可以获得可观的长循环效果，而且在放置时避免了药物的泄露。鞘磷脂脂质体包埋的长春新碱(Vincristine)不仅降低了药物的毒性，还明显提高了药效，这是脂质体制剂中不多见的好结果。 鞘磷脂脂质体长春新碱已完成了临床II／III期实验，正等待FDA批准上市。其它配方的脂质体长春新碱制剂如聚乙二醇修饰的长循环脂质体也已进入临床。 几乎所有报道的数据都证明，通过脂质体包裹后抗癌药物的毒性显著降低，药物在体内的分部得以改变，药物的被动靶向增强。比如正电荷脂质体紫杉醇可以缩小肿瘤体积并延长小鼠存活率。 张志荣等人用硫酸铵梯度法成功的制备了米托蒽醌长循环脂质体。无论是脂质体粒径和药物包封率都比较理想。Zou等发现不同结构的葸环类抗癌药annamycin的脂质体制剂的药效较脂质体阿霉素更强， 并且克服了细胞的抗药性。他们使用的配方含有表面活性剂吐温(Tween 80)，可以制成冻干粉针，便于制剂的保存和运输。吐温有一定的副作用，我国药品监督管理局(SDA)对静脉注射制剂中的吐温已有限量。所以该配方的毒性有待进一步研究。 1．2 脂质体抗菌／抗感染药物 脂质体制剂用于抗菌药物有许多优点：可以降低毒性，改变药代和药物的体内分布，增加血药浓度，并提供缓释。脂质体可以靶向进入网状细胞，而这也正好是细菌富集和存活的部位。更重要的是脂质体制剂可以改变药物的原有物理化学性质，从而降低了细菌对药物的