聚磷酸酯嵌共聚物的合成及其作为药物载体的研究.pdfVIP

摘要 摘 要 药物输送系统能够减少药物降解及损失，降低药物副作用，提高生物利用度， 因而对它的研究越来越受到广泛的重视。两亲性生物相容性可降解高分子由于其 独特的结构，可以在水中自组装，形成各种形式的聚集体，如胶束、囊泡等。这 些聚集体可以包载药物分子，并逐渐成为药物输送载体的重要研究领域。 聚磷酸酯是一种生物相容性好、易修饰和官能化的生物可降解高分子，在医 用生物材料领域有着广泛的应用，是一种优良的药物载体材料。本文基于聚磷酸 酯材料，成功合成了一系列两亲性共聚物，对其组成和结构作了表征，并研究了 其在水溶液中的自组装行为；以紫杉醇为模型药物，研究了其对疏水性药物的装 载和释放性质。具体工作内容如下： 第一，以异辛酸亚锡为催化剂，4．臂星形聚己内酯(ssPCL)为大分子引发剂， 通过环状磷酸酯单体的开环聚合反应合成了一系ylJ4．臂星型两亲性嵌段共聚物 (ssPCL．PEEP)。通过改变引发剂和单体投料比调节聚合物的组成，并利用凝 胶渗透色谱(GPC)、NMR和FT．IR等进行了表征。以重水为溶剂的1HNMR谱 和荧光探针法证明这些两亲性共聚物在水溶液中自组装成以PCL为核、PEEP为 L’1到3．87×10q 壳的胶束，其临界胶束浓度约在5．74×10qg gL以之问。研究了 ssPCL．PEEP对疏水性抗肿瘤药物紫杉醇的包载及释放，其载药量在1．62％一3．46％ 之间；在药物释放的初期有微弱的“暴释”现象，随着时间的延长，药物释放速 率相对变慢，在400h后释放达到平衡，药物累积释放量达到总量的70％。此外， 体外细胞毒性试验显示这一系列星型聚合物胶束具有良好的生物相容性。该星型 聚合物胶束在疏水性药物输运载体领域上有潜在应用前景。 第二，以异辛酸亚锡为催化剂，聚羟基丁酸酯(PHB．di01)为大分子引发剂， 通过环状磷酸酯单体的开环聚合反应制备了一系列生物可降解的两亲性三嵌段 1HNMR、13C NMR和31PNMR对嵌段共聚物的化学结构进行表征，实验结果表 明可以通过引发剂和单体投料比来控制聚合物的组成。以荧光探针技术、透射电 子显微镜(TEM)、1HNMR和动态光散射分析证明了聚合物在水溶液可以形成 直径50—200nm左右的以PHB为核、PEEP为壳的球状胶束。临界胶束浓度约为5× L以之间。选用紫杉醇为模型药物，研究了聚合物胶束对疏水性药 10一一30×10日g 物的包载及释放行为：聚合物的药物包载量DLC％在0．117-4．62％之间；聚合物 胶束可以延缓紫杉醇的释放，在释放初期，有“暴释”现象的出现，随着时间的 延长，药物释放速率相对变慢，300h后释放达到平衡，累积释放量约为70％。此 外，体外细胞毒性实验显示这一系列两亲性三嵌段共聚物胶束具有良好的生物相 摘 要 容性。 第三，研究了上述两亲性三嵌段聚合物PEEP．b．PHB．b．PEEP的结构和性能关 系。广角X射线衍射和FT-IR分析实验结果表明含有PEEP组分较高的聚合物呈现 非晶状态，并且结晶度下降。偏光显微镜观察聚合物PEEP．b．PHB．b．PEEP在熔融 结晶过程，随者引入PEEP链长的增加，形成球晶的尺寸减小，个数增多，且条 低。 第四，对含羟基侧基的嵌段共聚物聚己内酯．聚磷酸酯(PCL—b—PHEP)进行 糖基接枝修饰，侧链上接枝D一葡萄糖基，制备了聚合物PCL．b．PHEP．乎GA。通 过1HNMR表征了其化学结构及组成。葡萄糖基的接枝率通过改变羟基活化的数 目进行调节。聚合物在水中可组装成胶束结构的聚集体，其临界胶束浓度在 0．08一O．13 gL-1之间，且随着接枝糖基的数目的增多而增大。采用紫杉醇为模型 药物包载到聚合物中，其DLC％在1．4—2．46％之间；在释放初期，有“暴释”现 象的出现，随着时间的延长，药物释放速率相对变慢，300h后释放达到平衡， 此时约有70％的药物释放。葡萄糖基与伴刀豆素蛋白(ConA)相互作用，使 A形成复合体。实验结果表明，PCL—b．PHEP．g-GA PCL．b。PHEP．驴GA胶束与Con 不仅是药物输送的良好载体，也可