第讲移植免疫.pptVIP

输血诱导耐受的机制： 促进Th2细胞的活化，抑制Th1细胞的功能 诱导抗供者组织抗原特异性封闭抗体 诱导抗同种抗原特异性TCR的独特型抗体 诱导受者GVHR样反应，杀伤受者同种反应性T细胞 （三）阻断或拮抗趋化因子及其受体 （四）阻断协同刺激信号 B7-CD28：CD28McAb CTLA4-Ig: CTLA4胞外区+IgG1恒定区 CTLA4在活化T细胞表达，虽表达量小，但与B7的亲和力是CD28的20倍。 CTLA4-Ig竟争性抑制CD28与B7分子的结合。使T细胞无能应答甚至凋亡；间接抑制T细胞依赖的抗体反应。 阻断共刺激信号途径 阻断T细胞活化的共刺激信号途径，可诱导T细胞对同种异型抗原的免疫无应答状态。 For example Treg的免疫抑制机制 分泌细胞因子IL-10、TGF-β等 细胞间直接接触抑制 竞争抑制（APC、IL-2） 策略： 体外诱导Treg增殖活化后回输，或在体内诱导Treg扩增 Xenotransplantation Animal organs for human transplants e.g., pig, baboon Would reduce problem of limited organ supply Major problem is hyperacute rejection Ab mostly against carbohydrates on pig endothelium Cross-reacting Ab against gut bacteria Cell-surface complement inhibitors don’t protect against human complement Genetic engineering solution “knockout pigs” lacking key Ag genes Add genes for human complement inhibitors Xenotransplantation “基因工程猪”的制备 受精卵 DNA Expression human CD46, CD55, and CD59, et al. Knockout a-1,3Galactosidase transferase Xenotransplantation Maternal-fetal tolerance 胎盘的解剖学屏蔽作用 胎盘的主动屏蔽机制 补体激活受阻 母胎界面细胞因子的分泌格局 胎盘的屏蔽作用 胎盘局部的免疫抑制状态 Types of rejection Graft versus Host Reaction GVHR 移植排斥的类型及特点 (二)移植物抗宿主反应(graft versus host reaction, GVHR) GVHR是移植物中的淋巴细胞针对宿主组织器官的免疫应答。在宿主免疫功能低下时，移植骨髓、胸腺或其它淋巴组织后，由于MHC的差异引起GVHR。 移植物抗宿主病（GVHD）：由GVHR所引起的受者的全身性疾病。主要见于骨髓移植，小肠移植、脾移植以及输血等。 异基因骨髓移植GVHD发生率高达40%~60%。 急性GVHD在移植后3～4周发生，常死于严重深部真菌感染。 慢性GVHD常发生在移植后3个月后，也可在6～12个月发生，患者有或无急性GVHD史，表现为硬皮样病变、慢性肝病和干燥综合征等。 Graft versus host disease? 移植排斥的类型及特点 （一）GVHD发生条件 (1) HLA不符; (2)移植物中有足够数量的免疫细胞; (3)受者免疫抑制或免疫缺陷。 （二）GVHD发生机制 CD4+T细胞是关键，CD8+T细胞促进。 （三）移植物抗白血病反应（graft versus leukemia reaction, GVLR） 白血病患者接受骨髓移植治疗后，骨髓移植物中的供者免疫细胞向残留的白血病细胞发动攻击，有利于防止白血病复发。 Overview of GVHD GVHR GVLR 骨髓移植物中的供者免疫细胞向残留的白血病细胞发动攻击， 从而防止白血病复发。 GVHR GVHR DLI（输注供者淋巴细胞）诱导GVLR的机制： 受者体内出现特异性识别白血病细胞的供者T细胞克隆 DLI诱导调节性T细胞，抑制GVHD发生 激活的供者淋巴细胞产生某些细胞因子， 诱导白血病细胞高表达Fas抗原 排斥反应的特殊情况 免疫赦免区 缺少血管和淋巴管，淋巴细胞不能接触移植物抗原 存在特殊的屏障 免疫原性弱 赦免区组织细胞高表达Fas