CADD法在降血脂药物研究中的应用.pdfVIP

596 新疆医科大学学报JOURNAl。OFXINJIANGMEDICALUNlVERSlTY2003n∽．26(6) CADD法在降血脂药物研究中的应用+ 2 Main 木合布力·阿布力孜“”1，毛新民‘，CARTIER 新疆医科大学药学院，新疆 乌鲁术卉8300542法国南锡大学理学院I3法国南鸽大学医药研究。hD Aided 提要：目的：利用计算机辅助新药设计(Computer Design，CADD)技术中的受体图像法，对不同 Drug 类型降血脂药物的化学结构及甘草次酸类的降血脂药效结构进行模型化研究．并初步探讨甘草次酸类的降血脂药 理作用机制。方法：利用计算机程序EMO(分子力学程序)和GEOM0s(量子力学)以及SemiPM3方 empirical 法，对4种不同类型的32个具有降血脂活性的分于进行分析。通过分子能量的降低和空闻结构的优化处理．测定和 计算这些分子的有关几何性、电性和能量参数。然后对优化后分子进行类型内重叠和有关参数的类型间对比观察， 预测各类分子的共同药效结构和功能基团。分子重叠的可行性用参数RMS(RootMeamSquare)进行半6断；皓果： 分别获得32个降血脂活性分子的4种不同特征的药效基本结构图像，并发现甘草酸类(如18口一甘草次酸)与苯氧乙 酸类(fibrates)分子的优化空间构型中，存在类似的特定结构片段．相应原于和原子团的电荷密度分布(net charges)、3个电荷中心分布及其相间距离具有可观的相似性。说明在甘草酸类的优化空间结构上可能具有与苯氧 乙酸类药物类似的药效结构片段存在，甘草次酸及18-脱氢甘草次酸的铵盐降低71％的甘油三酯和51％胆固醇浓 度。结论：甘草次酸类可能具有与苯氧乙酸类类似的降血脂作用机理，同时与苯氧乙酸类的作用特点类似。 关键词：计算机辅助新药设计技术；受体图像法；EMO和GEOM0s程序；SemiPM3方法}药效结 empirical 构的模型化}降血脂药物 中图分类号：R914．5文献标识码：A 文章编号2003)06—0596—03 降血脂药物在心血管疾病的危险因素——高脂 血症和动脉粥样硬化症的防治中具有重要意义。近 子的空间结构的重叠和有关参数的测定及计算。 几年来，降血脂药物的发展很迅速，药物类型也很 1．2 实验方法 利用CADD中的受体图像法 多，具有新结构和新作用机理的降血脂药物不断涌 (Receptormapping 现。从药物化学角度而言，计算机辅助新药设计手段 序及SemiempiricalPM3方法．对4种不同类型的 对不同结构类型和作用机理的降血脂药物的药效结 32个降血脂活性分子进行研究，包括：(1)他汀类 构进行模型化的研究中，在预期药理作用的活性分 子的合理结构设计和合成，药物作用的受体或靶酶 的三维结构的了解分析中，以及从天然药物中初选 ACarboxylase 降血脂活性分子并对其作用机理进行探讨有重要意 抑制剂((Acyl—CoA：cholesterol 义o]。本研究利用计算机辅助新药设计(Computer Aided DrugDesign，CADD)技术中的受体图像法，首先用EMO程序对所有分子进行分子结构的输 用两种分子设计软件EMO和GEOMOS，以及高性人、分子能量的降低和空间结构的优化处理(数据文 能电脑SiliconGraphics，