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他汀类药物在脂肪肝防治中的应用及安全性 上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心 范建高 临床流行病学研究证实，高脂血症与动脉粥样硬化以及心脑卒中的发生有直接的关系，血清 LDL-C 和TG 每降低1%，冠心病的发病率下降2%，降血脂治疗对心脑血管疾病的防治非常重要。目前日益高发 的肥胖、糖尿病和（或）高脂血症所致的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliver disease,NAFLD）， 同时合并心脑血管疾病的概率远较普通人群要高，心脑血管疾病在NAFLD 预后中的作用甚至比肝病本身 还重要。这就要求对高脂血症脂肪肝患者进行降血脂治疗，然而，现有降血脂药物并不能有效减少肝脏脂 质沉积，有时反而有可能诱发和加剧肝功能损害。因此，降血脂药物在脂肪性肝病防治中的作用和地位引 人关注。 A HMG-CoA 1987 6 三羟基三甲基戊二酰辅酶 （ ）还原酶抑制剂（他汀） 年问世，目前至少有 个品种广 泛用于高脂血症的治疗。他汀现已成为西方国家处方量最大的药物之一，其在心脑血管疾病的一级和二级 预防中起着重要作用。大量临床试验和长期临床实践均表明他汀安全性良好，罕见严重肝损伤病例。然而 他汀治疗过程中无症状性肝酶增高常见，其潜在肝毒性引人关注。对其肝脏安全性的过分担忧已影响到高 [1-7] 脂血症患者长期坚持服药，而对安全性的正确评价则有利于风险管理和心脑血管获益。 为此，本文从 肝脏病学的角度客观评估他汀的安全性，并探讨他汀能否使与代谢应激密切相关的NAFLD患者获益。 一、他汀与血清转氨酶异常 ≠ 孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害。 他汀治疗最常见的肝脏问题为血清转氨酶增高，这似乎是他汀类药物的共性特征，因肝酶增高见于各 [3-6] 种类型的他汀且呈剂量依赖性 。众多临床试验显示，一过性血清转氨酶轻度增高在他汀强化降脂治疗 大于 倍正常值上限（ ）或大于 80mg/d 20% [ 3 ULN 120 U/L] 2%-3% 5 （ ）患者中的检出率高达 ，转氨酶明显增高 者占 ，转氨酶大于 ULN 者占0.5%，大于9 ULN 者占0.2%。如此高的检出率可能与肝酶检查频繁和他汀剂量较大有关。事实 上，上市后临床或应用常规推荐剂量的他汀患者肝酶显著增高的检出率通常小于1%。降低同样幅度的血清 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，阿托伐他汀所需用的剂量最小，为此导致肝酶升高的风险也最低。 有报道，每10万人年中他汀组和安慰剂组转氨酶明显增高者分别为300人和200人，半月内连续两次肝酶均 [3-6] 明显增高者分别为110人和40人，即每10万人年中可能仅有70人转氨酶持续显著增高与他汀治疗有关 。 表：他汀引起肝酶升高的发生率 转氨酶升高水平 发生率 1-3xULN 20% （临床试验结果） 1%（常规剂量他汀治疗） 3xULN 2%-3%（大剂量他汀治疗） ALT5xULN PPP 0.5% （ ） ALT9xULN PPP 0.2% （ ） 他汀相关肝酶异常见于开始用药或增大剂量的12周内，绝大多数为孤立性无症状性血清转氨酶增高， 减量或停药后肝酶往往恢复正常且无其他不良事件，70%的患者即使他汀剂量继续不变血清转氨酶亦会自 行下降。除了剂量大外，尚未发现他汀治疗者发生无症状性肝