抑癌基因甲基化在肝癌发生机制中作用.pdfVIP

生理科学进展 2013年第 44卷第2期 抑癌基 因甲基化在肝癌发生 机制中的作用球 代 航 刘念洲 左国庆 龚建平 (重庆医科大学第二附属医院 消化内科；。肝胆外科，重庆400010) 摘要 肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤之一，由多因素、多阶段共同作用引起。其中DNA 甲基化 异常是表观遗传学上研究最为深入的一种致癌机制。在肝癌 的发生发展过程 中，抑癌基因的甲基 化异常，特别是高甲基化起着重要作用。本文通过全面深入阐述抑癌基因DNA 甲基化异常在肝癌 发生发展的作用机制，为进一步了解肝癌的特性，优化早期诊断，改善预后提供了新的视野。 关键词 肝细胞癌 ；DNA 甲基化；抑癌基因 中图分类号 R735 肝细胞癌 (hepatocellularcarcinoma，HCC)是一 具有特殊意义，它通常位于基因的启动子区域或者 种常见的消化系统恶性肿瘤，严重威胁人类健康，由 第一个外显子区。 于其预后差 已经成为恶性肿瘤死亡的第二大原 因¨。肝癌的发生发展是多因素、多阶段、多基因 … ∥。 相互作用的结果，包括病毒感染；致癌物的作用 ；癌 基因的激活；抑癌基因的失活；细胞的凋亡与增殖调 一 、 、 、 节失控等。其中抑癌基因的失活与抑制与基因片段 厂 、 、 s^ 1 SAH 、-—_， 的丢失、DNA序列的错位、缺失、重组、变换、点突变 等相关。更重要的是与DNA序列中CpG岛的异常 甲基化密切相关 。这一现象在近年的肿瘤研究 图1 DNA甲基化I3_ 中得到重视，并且是肿瘤研究的热点。 一 、DNA甲基化与肿瘤 DNA甲基化主要通过三条途径抑制基因表达： DNA甲基化是指生物体在 DNA 甲基转移酶 (1)DNA甲基化可阻碍特定的转录因子同识别位点 (DNAmethyhransferases，DNMTs)的催化下，以s一腺 的结合；(2)DNA甲基化结合特定的转录抑制蛋白； 苷甲硫氨酸为甲基供体，将 甲基转换到特定的碱基 (3)DNA甲基化也可以通过改变染色质结构抑制基 上的过程。DNA 甲基化可以发生在腺嘌呤的N-6 因的转录。在形成肿瘤 的过程 中，基因组整体 甲基 位；胞嘧啶的N_4位；鸟嘌呤的N-7位或者胞嘧啶的 化水平降低和某些基因甲基化水平异常升高起着关 C一5位等。在哺乳动物中，DNA甲基基团则主要合 键性的作用，两种变化可单独或者同时在一种肿瘤 成到5．CpG．3的第五位碳原子上，生成 5甲基胞嘧 中发生。一方面，基因组整体 甲基化水平的降低会 啶(5methylcytosine，5mC) (图1)。其中DNA甲 导致原癌基因活化、形成突变热点、转座子的异常表 基转移酶主要有 4种，分为两个家族 ：Dnmtl和Dn． 达、基因组的不稳定等；另一方面，基因启动子区异 rot3。Dnmtl家族在 DNA复制和修复中使其 甲基 常高甲基化则可会使得基因转录沉默，重要基因如 化；而Dnmt3家族则催化 CpG从头 甲基化。而 CpG 抑癌基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因等表达 序列在基因组中出现的频率远低于基因组中的其他 极度降低或者不表达，二者共同促进了肿瘤细胞的 双核苷酸序列，但是在基因组的某些区域中CpG聚 形成 (图2)。 集密度则很高，是鸟嘌呤和胞嘧啶的富集区域，即为 CpG