乳腺癌耐药基因的研究进展与临床应用.pdfVIP

乳腺癌耐药基因的研究进展和临床应用 梁茱综述 符生苗审校 【摘要】乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤。化疗和内分泌治疗是乳腺癌术后患者的主要治疗手段。 而多药耐药一直是困扰乳腺癌化疗和内分泌治疗的重要难题，耐药基因的发现及其功能研究对阐明 乳腺癌耐药发生的机制、寻找新的治疗靶标、提高疗效将有很大的帮助。根据近几年来发现并成为 热点研究的耐药基因的结构及其临床应用进行综述。 【关键词】乳腺癌耐药基因多药耐药 乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，50万妇 女死于乳腺癌。我国的乳腺癌发病率近年来一直呈上升趋势。中国癌症研究基金会刚刚公布的一项 调查数据显示，在上海、北京、广州等城市，乳腺癌已经成为对女性威胁最大的恶性肿瘤。在情况 最严重的上海．每lO万人中就有约53人患乳腺癌…。化疗和内分泌治疗在乳腺癌的综合治疗中占 resistance 有很重要的地位，但多药耐药(muhidrug MDR)的存在是导致乳腺癌化疗及内分泌治 疗失败的重要原因之一，大于70％的患者治疗失败或多或少都与耐药有关¨1，弄清MDR的确切机 制对选择治疗方案和实施有效逆转有着重要的意义，MDR，既肿瘤细胞一旦对一种抗癌药物产生耐 药，就可对非同一类型的多种结构、细胞靶点和作用机理迥然不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。 近年来人们对MDR的发生机制、检测手段及其逆转进行了深入的研究，取得了较大进展。本文重点 阐述近几年发现的乳腺癌耐药相关基因及其在临床上的应用现状。 1 resistance1 MDRl) 多药耐药基因1(multidrug 可分为氨基酸序列几乎相等的两部分。每一部分含6个疏水跨膜区和1个ATP结合位点，其编码的 P-糖蛋白(permea A1’P酶与药物泵出有关，两侧ATP结合位点只有按照正确顺序排列才能发生耐药。在临床上MDRl 的研究较早也较为深入，其表达对肿瘤患者化疗及预后的临床意义为：(1)预测肿瘤对化疗的反应 程度：研究表明，P—gP可能与乳腺癌的获得性耐药有关¨1。Wang¨’等检测乳腺癌化疗前P-gp水平 及其化疗疗效，发现二者明显负相关。且其可以作为预测乳腺癌化疗疗效的分子生物学指标。(2) 指导化疗方案的选择与调整：P—gP高表达的肿瘤对化疗药物特别是MDR相关药物产生耐药，因此 在考虑治疗方案时应选用P—gP无关药物或加用异搏定、奎尼丁等逆转剂或采用加大药物剂量等治疗 措施．以避免无效治疗和(或)产生毒副作用。对于开始对化疗药物敏感的低度或无表达肿瘤，监 测P-gp表达水平的动态变化．有助于早期发现获得性耐药，及时调整治疗方案，使病人得到及时恰 当的治疗，避免复发，提高治愈率。(3)判断预后：由于P—gp能反映肿瘤的一些生物学特性，如侵 瘤病人存活率的一个可靠的、独立的预后指标。由此可将肿瘤细胞P-gp表达水平作为制定化疗方案、 判断预后的参考标准。即肿瘤细胞P一印表达越高．则预后越差，复发的概率越大。刘新兰等…研 究表明，P-gp在乳腺癌中的表达与腋淋巴结转移有关，对判断预后有参考价值。刘红等¨’对45例 原发性双侧乳腺癌及4l例单侧乳腺癌进行研究显示，双乳癌第一癌比单侧乳腺癌P-gp表达率高， 双侧乳腺癌第二癌P—gp的表达与复发转移有关，认为P_gp可作为筛选双侧乳腺癌高危患者的检测 指标和预后因子。 resistancerelated 2多药耐药相关基因(multidrug protein，MRP) cassette)转运蛋白超家族，定位于16号染色体，它引起多药耐药的 MRP属ABc(J册一binding 原因可能是通过将谷胱甘肽与药物的结合物跨膜移位至胞外’，使胞内浓度减少而导致耐药。MRP 还可在细胞内隔离药物，使药物不能与靶点结合，从而间接导致耐药。MRP亦可改变药物在细胞内 的分布。使药物集中分布于胞质囊或核周高尔基样区域中，有效降低药物的核质分布比例。MRP在 乳腺癌组织中的表达水平较高，表达率为50％。70％¨1。在复发性乳腺癌，MRP的表达明显高于初 治乳腺癌。乳腺癌组织中MRP的表达与MDRI的表达存在相关性¨1。 谷胱甘肽转移酶(CST一1r)是GST超基因家族中的一种亚基，是同工酶中表达最高的一种，可 催化亲电物质(如抗癌药