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作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂研究进展 刘翎 刘宗英 李卓荣 （中国医学科学院北京协和医学院 医药生物技术研究所，北京 100050） [摘要] 微管是细胞骨架的主要组成部分并在细胞分裂过程中起着重要作用，因此微管蛋白 也成为抗癌药物的重要靶点之一，作用于微管系统的微管蛋白抑制剂现已成为一类有效的抗 肿瘤药物。由于微管蛋白上秋水仙碱位点的空腔体积较小且相应抑制剂的结构较为简单，因 而近年来关于其抑制剂的研究也备受关注。本文总结了多种不同结构类型的作用于秋水仙碱 位点的抑制剂及其近年来的一些研究概况。 [关键词] 微管；微管蛋白抑制剂；秋水仙碱位点；抗肿瘤 The Progress in the Study of Tubulin Inhibitors which Bind to the Colchicine-site LIU Ling, LIU Zong-ying, LI Zhuo-rong (Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) [Abstract] Microtubule is one of the key components of the cytoskeleton and plays an important role in the process of mitosis, thus it becomes one of the most important targets for development of new anticancer drugs. Tubulin inhibitors are used for the treatment of tumor nowadays. Due to the small volume of the colchicine binding site and the simplicity of the structures of its inhibitors, this kind of antitumor drugs attracts much attention in these years. This review summarized recent research progress of many kinds of butulin inhibitors which bind to the colchicine-site with different structures. [Key words] microtubule; tubulin inhibitor; colchicine-site; antitumor 微管由微管蛋白和微管结合蛋白构成，是构成细胞骨架的主要成分。微管有聚合和解聚 的动力学特性，在保持细胞形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的传导 方面发挥重要作用。以微管为靶点的抗肿瘤药物就是利用其动力学特性，或促进其解聚或抑 制其聚合，从而达到直接影响细胞的有丝分裂，影响细胞的诸多正常生理功能，使细胞分裂 停止于 M 期。研究表明微管存在 3 个不同的药物结合位点：紫杉醇位点、长春新碱位点和 秋水仙碱位点。由于秋水仙碱位点空腔体积较小且相应抑制剂的结构较为简单，因而近年来 关于其抑制剂的研究也备受关注。目前发现许多结构类型不同的小分子都能结合于此位点， 如鬼臼毒素，CA-4，Curacin A 等。其中有部分衍生物已经进入临床研究，如 E7010 ，ZD6126 等，展现了较好的应用前景。有关秋水仙碱位点的抑制剂及其近年来的一些研究概况综述如 下。 1. 秋水仙碱及其类似物 秋水仙碱(colchicine，1) （图1）是从 Colchicum autamnale 中分离的一种生物碱，除了 用于治疗急性痛风、家族性地中海热、肝硬化等之外，它还有强的抗白血病活性，为降低其 在治疗肿瘤临床应用中的毒性问题，对其进行了类似物的开发研究。 ZD6126 (2)是秋水仙碱类似物，也是N- 乙酰基秋水仙醇（NAC ）的水溶性磷酸酯前药， 是一种新的以血管为靶点的抗肿瘤药物。它破坏内皮细胞微管蛋白细胞骨架，造成肿瘤脉管 系统选择性闭塞和大规模的肿瘤坏死。对小鼠CaNT肿瘤模型单次注射 25 mg·kg-1 的剂量，也