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治疗肿癌的新策略——抗直管生成 7 治疗肿瘤的新策略——抗血管生成 重志伟 近20余年来，人们对肿瘤的认识有了长足进展。这一认识可简要地归结为“三多”，即在 多种因素作用下。正常细胞调控生长的多组基因发生了变异，经多阶段逐渐演化为肿瘤细胞。 这一过程可人为地划分为三个阶段，由于癌基因、抑癌基因以及调控细胞周期的一系列基因的 变异，使得细胞处于连续的增殖状态，而DNA修复基因及捅亡相关基因的变异更使这种增殖 无序和失控。肿瘤细胞的异质性、弱抗原性以及其所诱导的免疫抑制状态使其易于“逃逸”免 疫系统的监视。而肿瘤细胞通过某些机制获得血供．则使其继续生长并转移，终致宿主于非 命。根据这一理解，可有如下的肿瘤治疗策略：①直接攻“敌”，以肿瘤细胞为靶部位，直接杀灭 或抑制肿瘤细胞，如手术、放疗、化疗、诱导分化及诱导凋亡等治疗方法。②借“刀”杀“敌”，动 员或活化免疫系统。杀灭或抑制肿瘤细胞，如各种生物治疗手段。③“围点打援，切断粮草”，以 血管生成为靶部位，如各种抑制血管生成的药物和方法。 血管形成的基本原理及其调节机制 次形成初始血管系统，这一过程主要发生在胚胎时期。后者则指在已形成的血管系统的基础 上，通过“萌芽”或“分叉”等方式形成新的血管，主要发生在成年期。属于生理情况的如卵巢周 期所致的月经，属于病理情况的则如伤口愈合、视网膜血管增生及肿瘤血管生成等。 最重要的是内皮细胞的增殖，实际上内皮细胞是否增殖以及血管是否生成取决于两大类因子 的调控，刺激因子的作用大于抑制因子，内皮细胞处于增殖状态，新血管生成，反之则处于静止 状态。无新血管生成。表1列出最主要的血管生成调节因子L2J。 VEGF是最直接、最重要的血管内皮细胞生长因子，通过与相应受体结合而发挥作用”J。 的受体，与血管形成过程中的“萌芽”有关，但其相应配体尚不清楚。 作者单位：100021北京，中国医学科学院肿瘤研究所 8 中国癌症研究进展。 襄1血蕾生成刺激因子及抑制因子 在抑制因子中血管抑制素[5]和内皮抑制素[6]最引人注目，它们分别为纤维蛋白溶酶原 生长和转移的作用。 血管生成与肿瘤 血管生成是肿瘤继续生长的基础。肿瘤的生长可分为两个时期：无血管期及血管期。肿 瘤细胞增殖至1～2mm直径的团块之前，营养可通过扩散由细胞间液获得，称为无血管生长 期。在此基础上的继续增殖则必须依靠血管的生成及血液的供给，称为血管生长期。正是基 于这一事实Folkman等【71提出通过抗血管生成控制肿瘤生长的策略。 血管生成是肿瘤转移的必要条件…8。肿瘤的转移步骤为：原位肿瘤侵袭并穿过基底膜， 肿瘤血管生成及肿瘤细胞进入血管，通过血循到达远端组织，肿瘤细胞与血管壁粘附并穿出血 管壁，肿瘤细胞迁移至一定部位并增殖成为转移灶。由此可知，肿瘤细胞是肿瘤转移的主要通 路。此外在血管生成中细胞外基质的降解及重构起着重要作用【9J。这一过程由两类物质调 控，基质金属蛋白酶(MMPs)是一类依赖锌的蛋白酶，在人类已鉴定的成员有16个，它的主要 作用是降解细胞外基质，有利于内皮细胞迁移及血管生成。金属蛋白酶组织抑制荆(TIMPs) 有4个成员，其主要作用为抑制MMPs活性，可抑制血管生成。MMPs对基质的降解不仅为 血管生成提供了条件，也有利于肿瘤细胞的迁移和转移。事实上，血管生成和肿瘤细胞转移是 一个互相依存、互相促进的过程。临床中观察到的原发肿瘤的切除有时可促进转移灶的生长， 则是由于原发肿瘤不仅分泌促进血管生成的因子，同时也分泌抑制血管生成的因子。在原发 瘤局部，前者作用大于后者，故血管生成处于活跃状态支持肿瘤继续生长。在远端转移灶，由 于通过循环到达的抑制血管生成因子有着更长的半寿期．在一定时期内可使转移灶处于抑制 状态。原发灶的切除有可能解除这种抑制状态，从而促进转移灶的生长。日益增多的临床报 治疗肿瘤的新策略——抗血管生成 9 告指出，肿瘤的血管密度为独立的预后指标，与肿瘤的转移密切相关【10J。 实体肿瘤血管的特点有利于对药物及机体免疫杀伤的抵抗。肿瘤