基于配体和概念验证研发的孟鲁司特.pdfVIP

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 14, 49 ( 12): 1743 1746 ·1743 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 由发现慢反应物质到确证白三烯为炎症介质, 最 研发成功抗哮喘药孟鲁司特, 是个漫长的过程。由于受 体结构未知, 研发的路径是参照配体的结构特征设计拮抗剂, 通过概念验证 (pro ff-in-concept) 和试错方法 (trial and error) 而成功的, 这是研发膜蛋白受体调节剂的常用策略。默克公司从1980 年合成了LTD4 并开始研 究受体拮抗剂, 到 1998 年批准孟鲁司特上市, 跌宕曲折的研发轨迹给我们不少启迪。 ( 编者按) 于配体和概念验证研发的孟鲁司特 郭宗儒 ( 中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 1 抗炎靶标白三烯D4 受体 LTC4 、LTD4 和LTE4 的结构。 早在 1938 年生理学家就发现动物致敏后体内 3 用同位素标记白三烯 ( 例如[ H-LTD4]) 的实验 产生不稳定的化学物质, 称作慢反应物质, 1960 年 表明, 它们结合在肺和支气管的炎症细胞膜上, 与特 Brockelhurst 进一步证明这是免疫组织在受到抗原攻 定的膜受体结合, 该受体称作半胱氨酸白三烯受体 1 击产生的特殊物质, 可引起平滑肌 (如气道和十二指 (CysLT 1)。阻断CysLT1 功能可抑制气道炎症引起的 肠) 的缓慢收缩, 称之为过敏性慢反应物质 (SRS-A) 哮喘和过敏症。 (Brocklehurst WE, et al. J Physiol, 1960, 151: 4 16 2 初始研究 435) 。随着分离方法 (如 HPLC) 和结构鉴定技术的 2.1 以色甘酸为先导物的结构优化 1980 年以前, 人 进步, 1979 年瑞典Samuelsson 证明了SRS-A 主要 们研究慢反应物质的拮抗剂是用致敏豚鼠的肺中提 是由3 种物质组成: 白三烯 C4 、D4 和 E4 (LTC4 、 取的渗出液引起平滑肌收缩作为筛选模型评价化合 LTD4 、LTE4), 分别是由谷胱甘肽、胱甘二肽和半胱 物的抑制活性, 发现并证明了色酮化合物 FPL-55712 氨酸经硫醚键相连的 20 碳四烯酸, 白三烯可引起平 (1) 具有解除上述收缩活性 (Appleton RA, Bantick 滑肌强烈收缩, 增加肺泡的通透性, 增加黏膜上皮细 JR, Chamberlain TR, et al. J Med Chem, 1977, 20: 胞的分泌 , 导致哮喘和过敏性疾病。 371 379; Adams III GK, Lichenstein LM. Nature, 白三烯作为内源性物质, 是由花生四烯酸经氧 1977, 270: 255 257) 。 化代谢生成含有环氧乙烷结构的 LTA4, 经由谷胱甘 默克公司是研究白三烯的化学及生物功能的先 肽开环生成 LTC4, 进而依次降解成 LTD4 和 LTE4, 驱之一, 1980 年开始研究白三烯拮抗剂。该公