缓控释制剂的临床药代动力学的研究.pdfVIP

缓控释制剂的临床药代动力学研究 高晨燕(国家食品药品监督管理局药品审评中心审评二部) 一、开发缓控释制剂的意义 随着制药工业的发展和科学的进步，对于药物制剂的开发也越来越多样化，制剂工艺的水平也越来越 高。虽然在国内真正达到控释的产品并不多，但缓释制剂的开发却在近年掀起了一定的高潮。 所谓缓释制剂，是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收，从而达到延长药物作用时间的一类 制剂。 从制剂学的角度分析，大多数药物都可以通过工艺手段被制成缓释制剂，但是否所有能做成缓释制剂的 药物都有必要(或有充分的理由)开发成缓释制剂，则取决于药物本身的特点及其临床治疗学方面的需要。 就药物本身的特点而言，在多种情况下，不宜开发缓控释制剂。如半衰期过短或过长的药物、溶解或吸 收很差的药物、在胃肠道有特定吸收部位的药物等。 从临床治疗学方面考虑，有很多类药品可以开发成缓控释制剂。如：需延长药物在体内的驻留时间，以 达到长效的目的；需要相对平稳的血药浓度以达到生命指征的相对稳定；需要减少用药次数以提高慢性疾病 患者用药的依从性等等。 但是，并非所有的药品都有必要开发成缓控释制剂，如需要快速达到有效血药浓度、快速起效的药物；抗 生素类药物中的浓度依赖性抗生素、在体内容易蓄积的药物、药理作用滞后于药物浓度等情况下，并不适宜 开发缓释制剂。 因此，理性开发缓控释制剂，使其克服常释制剂生物制剂学方面的缺陷，满足临床治疗学方面的需要是 开发立题中需要考虑的重要问题之一。 =、关于缓、控释制剂药代动力学研究(生物利用度研究)的有关考虑 从《新药审批办法》到《药品注册管理办法》，对于缓控释制剂都有其区别于普通制剂的特殊要求，尤其是 其人体试验。在1999年颁布的《新药审批办法》中，对于速、缓、控释制剂临床研究的要求是：应完成与普通 制剂比较的单次与多次给药的药代动力学研究，以求证制剂特殊释放的特点。在新颁布的《药品注册管理办 法》中，对此有了更加严格和具体的要求：属于注册分类五的速释、缓释、控释制剂，应当进行单次和多次给药 的人体药代动力学的对比研究和临床试验，晒床试验的病例数至少为100对。比较之后不难发现，新的注册 管理办法对于药代动力学研究的参比制剂取消了具体的要求，同时增加了进行至少100对临床试验的要求。 药代动力学研究，应该包括化合物进人体内的释放吸收过程，以及该化合物(和戚代谢产物)在体内的 分布、代谢和排泄的全过程。在针对缓控释制剂的药代动力学研究中，我们注意到，缓控释制剂实际上只是 改变了药物在体内的释放过程，从而影响到药物的吸收，同时，对于大多数药物而言，已经吸收的药物在体内 的分布、代谢和排泄过程，不会因吸收过程的改变而有大的变化。因此研究缓控释制剂的药代动力学特点， 实际上是研究该制剂在人体的吸收特点，即生物利用度研究。 在已经上市的速释、缓释、控释制剂中，缓释制剂开发的数量远大于另外两种制剂。从对大部分缓释制 剂的分析中可以看到，各产品的开发在多方面存在差异，如立题依据各不相同、主要活性成分不同、制剂背景 不同、临床需求不同等，因此该类制剂的生物利用度研究虽然有很多相似或相同之处，同时也存在一定的差 异，其区别以参比制剂的选择和给药剂量的设置最为突出。根据产品开发立题依据的不同以及试验目的的 差别，所需完成的试验、试验中所选择的参比制剂以及用药剂量的选择都会有所不同。 ㈠单次给药的生物利用度(生物等效性)研究 一般而言，单次给药研究的目的有两个：其一，与已经上市的同品种缓控释制剂比较，所仿制的产品与被 仿者在空腹状态下服用相同剂量时，两者吸收速度和吸收程度是否生物等效。其二，与相同剂量的常释制剂 相比，所开发的新的缓控释制剂是否具有缓控释特性。可见，由于上述两种试验目的的不同，所选择的参比 408 制剂也不同，试验中受试者所服用药物的剂量也不尽相同，从试验结果所得到的信息和所能够得出的结论也 就有所不同。在实际工作中，一般可根据产品开发的立题依据以及产品的背景资料来确定参比制剂如何选 择、剂量如何确定、如何通过试验来为产品的立题提供试验依据。 ㈢多次给药的生物利用度研究 所谓多次给药，是指等剂量多次给药。多次给药的药代动力学研究一般是指按照相等的时间间隔给予 相同剂量的药物，体内药物有累积趋势，直至达到稳态水平。其特点是血药浓度一时间曲线呈锯齿状，齿峰 是每次给药后的峰浓度(C。)，齿基是谷浓度(Cb)。 对于缓控释制剂，多次给药的生物利用度研究的目的是通过多次连续用药，观察血