2015年荐噻唑烷二酮类的临床应用.doc

噻唑烷二酮类的临床应用 福建省人民医院内分泌科 衡先培 核激素受体超家族配基依赖的转录因子包括过氧化物酶增殖体活化受体y（PPARy）与PPARα、PPARδ等，对人体代谢具有重要调节作用。其中PPARy激动增加胰岛素（INS）敏感性，决定对生长因子释放、细胞因子的产生、细胞增殖和迁移、细胞外基质的重塑和对细胞循环节数和分化的控制等的调节[1]；PPARδ与PPARy作用几乎相反；PPARα激动剂主要用于降低血脂。噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZDs）是PPARy激动剂，包括曲格列酮（Troglitazone，TRO）、罗格列酮（Rosiglitazone，ROS）、比格列酮（Pioglitazone，PIO）、环格列酮（ciglitazone，CI）、达格列酮（darglitazone，DAR）。另有PPARy与PPARα双激动剂如Ragaglitazar。TZDs主要用于防治糖尿病，近来发现具有其它直接或间接作用，如心血管保护、治疗PCOS、预防T2DM、治疗非酒精性脂肪肝炎、增加骨密度、调整夜间血压、抗炎等。 1、INS增敏：是该类药的基本的作用，通过激动PPARy来实现。但对其实现增敏的方式又有不同的认识。一是大量增加HMW脂联素多聚体，导致肝INS增敏[2]。二是影响脂肪的分布，如降低肌肉脂肪，促进肌肉、内脏脂肪转移到皮下；缩小脂肪细胞容积，增加皮下小脂肪细胞的数量[3]；三是降低高雄激素血症[4，5]；四是改善INS和磷脂酰肌醇-3，4，5-（PO4）3激活蛋白激酶C-zeta的缺陷，从而改善INS对葡萄糖的转运等[6]。不少研究证实了TZDs的增敏效果。如对于具有显著的胰岛素抵抗（IR）而更易发生T2DM的非洲美国人（AA），TRO治疗24个月后增加了AA的INS敏感性[7]；PIO每天45mg治疗10周，可使INS敏感性增加65%[3]。DAR治疗14天，在降低24h血浆葡萄糖曲线下面积的同时，也使24h血浆INS曲线下面积降低[8]。如果在格列苯脲10mgbid治疗的T2DM加用TRO，并与加入二甲双胍对照，以高INS正葡萄糖钳铗试验测定胰岛素抵抗指数（IRI），则TRO组下降的幅度是二甲双胍组的2倍[9]。ROS每天4mg或8mg治疗26周，可使IR分别降低16.0%或24.6%[10]。联合应用ROS和二甲双胍治疗T2DM 550例，以HOMA模型评估IR和B细胞功能，则ROS 4mgqd组能降低IR 16%，增加B细胞功能19%；8mgqd能降低IR 37%，增加B细胞功能33%[11]。但对T2DM高危的西班牙青年妇女，TRO没能显示出增敏效果[12]。 2、降低血糖：主要通过增加INS敏感性来实现，可使INS刺激的葡萄摄取增加和糖原合成增加。适量的INS和肯定的IR是TZDs发挥降糖作用的必备条件，临床当对胰岛功能和IR作适当评估以利更好应用TZDs。大庆研究提示我国1/3IGT没有明显IR；日本研究发现BMI≥27的T2DM 88%有IR，21.5-27者50%有IR,≦21.5%者仅8%有IR[13]。目前国内主要用PIO和ROS，因考虑到副作用风险，均宜小剂量（ROS 4mgqd，PIO 15mgqd）开始，1～2周后复查肝功，肝功能高于正常上限2倍者宜停用。如肝功能正常可根据情况剂量加倍。都具有起效较慢的缺点，大多要用4-8周才见到血糖改善，最佳疗效出现在2-3个月。临床偶也见到即用即效者。美国费城内分泌糖尿病代谢研究中心对8例T2DM安慰剂（PLA）治疗2个月后，给予ROS治疗2个月，结果INS刺激的葡萄糖摄取显著增加（从17.1到26.4mmol/kg min,p0.01），INS刺激的糖原合成也从4.8 mmol/kg min上升到13.4 mmol/kg min,P 0.03[14]。一棕T2DM病例数为493例的研究，在经4周PLA处理后随机分为ROS 2mgbid组、4mgbid组、PLA组，疗程26周。结果与PLA比较，ROS分别使HbA1c下降1.2%及1.5%,FPG分别下降3.22mmol/L及4.22mmol/L,且空腹血浆胰岛素和胰岛素前体都明显下降[10]。829例在美国318个内分泌医疗机构接受二甲双胍或/和磺脲类治疗的T2DM，加入PIO或ROS治疗后，均可使HbA1c下降大约1%[15]。德国Bluher等通过随机多中心、公开抽签的方式，研究了PIO 45mgqd连续应用26周或以上治疗131例T2DM的情况后总结出，T2DM者PPAR-gamma 基因Pro12A1a和Pro12Pro变异与PIO治疗反应率无相关性。FPG11mmol/L,HbA1c9.0%,BMI32kg/m2, 基线空腹C-肽浓度2.5pmol/L是影响PI