双嘧达莫的合成工艺改进.pdfVIP

2012年第2O卷 合 成 化 学 Vo1．20，2012 第2期，257～259 ChineseJournalofSyntheticChemistry No．2，257—259 · 制药技术 · 双嘧达莫的合成工艺改进 张秋荣，蒋腾飞，王 惠，邵坤鹏，刘宏民 (郑州大学 药学院，河南 郑州 450001) 摘要：以乙酰乙酸乙酯为原料，与硫脲缩合成嘧啶环后，经硝化和氧化、硝基还原、与尿素缩合生成2，4，6，8-四 羟基嘧啶[5，4．d]并嘧啶，再经氯代、亲核取代等反应合成了抗血栓药双嘧达莫，总收率 25．2％，其结构经 HNMR和HR．MS确证。 关 键 词：双嘧达莫；抗血栓药物；药物合成；工艺改进 中图分类号：11914．5；0626．4 文献标识码：A 文章编号：1005-1511(2012)02-0257-03 ProcessImprovementon theSynhtesisofDipyridamole ZHANGQiu-rong，JIANGTeng-fei， WANG Hui， SHAO Kun-peng， LIU Hong—min (SchoolofPharmaceuticalSciences，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450001，China) Abstract：Dipyridarnoleintotalyieldof25．2％ wassynthesizedbyhtecondensationreactionofehtyl acetoacetatewiththiourea，thennitrationandoxidation，reduction，cyclization，chlorination，nucleo- philicsubstitution．ThestructurewasconfirmedbyHNMRandHR—MS． Keywords：dipyridamole；antithromboticdrugs；durgsynhtesis；processimprovement 双嘧达莫 {2，6一双 (二乙醇胺)4，8一二哌啶一 乙酯(2)为起始原料，与硫脲缩合成嘧啶环后，经 嘧啶一[5，4-d]并嘧啶(1)}是 1960年德国贝林公 硝化和氧化制得硝基乳清酸(4)；4再经还原、缩 司开发的血管扩张药，以商品名潘生丁上市销售。 合成双环化合物2，4，6，8一四羟基嘧啶[5，4-d]并 1具有改善心肌供血、抑制血小板聚集和粘附、调 嘧啶(6) ；6进一步经氯代 [9’】叫和亲核取代反 血脂、防止血栓形成和加速冠脉侧枝循环等作用， 应合成了1Ll¨。其中合成4主要有两种方法：方 早期用于心绞痛、冠状动脉供血不足和预防心肌 法一是由2与尿素在乙醇．盐酸中搅拌均匀，在硫 梗死等疾病的治疗，目前临床主要作为抗血栓药 酸干燥房内硬结脱水后制得JB一脲基巴豆酸乙酯， 物，其抗血小板聚集作用可用于心脏手术或瓣膜 然后在氢氧化钠溶液中缩合成6一甲基尿嘧啶，再 置换术，可减少血栓栓塞的形成。1与阿司匹林 经硝化和氧化反应制备4 ·Na；方法二是由2与 联合使用可用于预防脑梗死、一过性脑缺血及预 硫脲在氢氧化钠溶液中经缩合制得 6甲基硫氧 防血栓形成维持冠状动脉搭桥术的畅通 ¨J。在 嘧啶(3)；3经硝化和氧化反应制得4 ·Na。方法 近几年的研究中，发现它还具有广谱抗病毒、抗 一 操作繁琐，反应条件要求苛刻；方法二操作简 炎、以及抗肿瘤等多种生物活性 ’3j。 单，反应条件温和。 文献报道 的合成 1的路线均以乙酰乙酸 本文采用方法二合成1(Scheme1)，但对方