氨基酸类衍生物抗肿瘤作用地研究进展.pdfVIP

氨基酸类衍生物抗肿瘤作用的研究进展 叶因涛，王晨* （天津医科大学附属肿瘤医院药剂科 ， 300060 天津） 【摘要】目的 综述氨基酸类化合物衍生化后抗肿瘤作用的研究进展。方法 以国内外研究文 献为基础，对文献资料进行分析和总结。结果 氨基酸是构成生物体蛋白质并同生命活动有 关的最基本物质，氨基酸衍生物已广泛用作抗肿瘤药物。肿瘤细胞对某些氨基酸的需求量比 正常细胞大，氨基酸载体具有良好的生物相容性和亲和性，将氨基酸引入抗肿瘤药物分子中， 可提高对肿瘤细胞的选择性，抑制肿瘤细胞的增殖，增加药物的溶解性，提高抗肿瘤活性， 降低对正常细胞的毒性。本文综述了部分抗肿瘤药物和非抗肿瘤药物经氨基酸修饰后抗肿瘤 活性的变化。结论 氨基酸类衍生物在抗肿瘤药物中的应用前景广阔，随着对其构效关系及 作用机制的不断研究，将会有更多更有效的氨基酸类衍生物成为抗癌的一线药物。 【关键词】氨基酸；衍生物；抗肿瘤作用；选择性 Advance in Antitumor Activity of Amino Acid Derivatives YE Yin-tao, WANG Chen*(Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital , Department of Pharmacy, Tianjin 300060,China) E-mail: yetao6868@126.com 肿瘤组织内的细胞增殖，需要不断摄取多种氨基酸。通过观察肿瘤细胞内游离氨基酸的 动态变化来研究肿瘤细胞的氨基酸代谢规律，制定出特殊的氨基酸饮食或输液配方，以达到 改善机体营养状况，增强机体免疫功能，抑制肿瘤的生长，提高化疗效果的目的[1] 。氨基酸 载体具有良好的生物相容性和亲和性，对人体无不良反应，无免疫源性，用氨基酸或寡肽作 为载体，将其引入药物分子中，对抗肿瘤药物进行结构修饰，可以提高对肿瘤细胞的靶向性， 增强药物的溶解性、缓解药物对正常细胞的毒性。 目前，氨基酸衍生物已广泛用作抗肿瘤药物，其应用形式有：(1)作为抗肿瘤药物的载 体，增加药物的溶解性，如：苯丙氨酸芥子气，L-缬氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸与苯二胺氮 芥共结合物；(2)作为肿瘤细胞所需氨基酸的结构类似物，抑制细胞增殖，如：S-氨甲酰-L- 半胱氨酸；(3)作为酶抑制剂，中断嘧啶核苷酸的合成途径，如：N-磷酸乙酰-L-天门冬氨酸 是一个天门冬氨酸转氨甲酚基酶的过渡态抑制剂；(4)作为使癌细胞逆转的氨基酸衍生物， 提高对肿瘤细胞的靶向性等 [2] 。氨基酸作为生命的内源物质将其引入药物分子，可促进细胞 对药物的吸收，同时降低药物的毒性,为寻求高效、低毒的抗肿瘤药物开辟途径。现就氨基 酸类化合物衍生化后抗肿瘤作用的变化进行简要综述。 1. 提高对肿瘤细胞选择性的作用 1.1 5-氟尿嘧啶的氨基酸衍生物 5-氟尿嘧啶(5-FU)是抑制胸苷酸合成酶(TS)的抗代谢药物，是细胞周期特异性药物，对 S期细胞敏感。主要作用于胃肠癌、肝癌和结肠癌等的治疗[3] 。但由于具有骨髓抑制和胃肠 道等副反应，对癌细胞的低选择性而呈现较高的毒副作用，使其临床应用在一定程度上受到 限制。Kodama [4] 以氨基酸作为抗癌药物的载体合成了含5-FU的二肽、四肽及五肽衍生物。 刘学军等[5] 设计合成了 5-氟尿嘧啶磷三肽化合物，在对白血病细胞HL-60 和肝癌细胞 BEL-7402 进行抗癌活性的测试中，部分磷三肽化合物显示出较好的抑瘤性。J Xiong等[6]合 成的5-氟尿嘧啶-1-基-乙酰基氨基酸酯类化合物就白血病细胞HL-60 、肝癌细胞BEL-7402 、 结肠癌细胞SW-480 和宫颈癌细胞Hela进行了体外抗肿瘤活性测试。结果表明：化合物对 SW-480 和Hela 的影响具有同步性，而且明显高于对HL-60 和BEL-7402 的抑制活性，说明化 合物的抗肿瘤作用有一定的选择性。 1.2 L-N-(2-噻吩磺酰基)氨基酸乙酯衍生物 噻吩是具有较大电子密度的芳香族化合物，有高的生物活性。N-芳磺酰基-L-氨基酸酯 具有显著的促损伤神经再生和功能修复的活性,其中N-芳磺酰基部分对其活性有重要影响。 曾报道以氨基酸为载体可提高氮芥药物对肿瘤细胞的选择性。为了提高噻吩类化合物对肿瘤 细胞的选择性，薛思佳等[7]将2-噻吩磺