表观遗传学修饰与肿瘤.pptVIP

遗传学在肿瘤诊断和治疗中的应用 表观遗传学 在不改变基因序列的基础上，通过基因修饰及蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子的相互作用而影响和调节基因的表达和功能，这种影响是可遗传的，也是可逆的。 主要包括：基因组印记、DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA干扰等。 DNA甲基化 正常人的甲基化状态 组蛋白乙酰化与去乙酰化 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生 肿瘤细胞中常见异常甲基化导致基因沉默 表观遗传学与癌症的进展 肿瘤中异常的表观遗传学改变 表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用 甲基化检测的优点 取材方便：尿沉淀，血浆，痰，血液，等 检测的是DNA，稳定不易降解。 正常组织与肿瘤组织的甲基化有质区别，而非量的区别，检测具有高度的特异性和敏感性 抑癌基因的甲基化早于肿瘤的发生，适合早期诊断。 DNA甲基化与肿瘤诊断及预后 检测血浆和血清中DNA甲基化标志物 国内研究进展 解放军总医院于力教授研究团队 表观遗传学治疗在肿瘤治疗中应用 DNA甲基化在肿瘤治疗中应用 去甲基化药物可以逆转抑癌基因CpG岛甲基化，恢复抑癌基因的功能。 去甲基化药物高度特异性的作用于甲基化的胞嘧啶，并不引起正常细胞中基因表达的实质性改变。 在动物模型中都可以观察到去甲基化药物可以阻止或逆转肿瘤的发生。 常用的去甲基化抑制剂有地西他滨和5氮杂胞苷已获FDA批准用于MDS治疗。 表观遗传学药物在临床中的应用 5-氮杂胞甙治疗MDS的临床试验 HDACi治疗MDS及AML的临床试验 表观遗传学治疗策略 * * 表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用 邱 林 MD.PhD 哈尔滨血液病肿瘤研究所 . RT-PCR FISH 伊马替尼 Ph染色体 表观遗传学 DNA甲基转移酶 GR?NB?K，APMIS 2007：115 Kim，Epigenetic 2006:1 Vaissie`re Mutation Research 659 (2008) 调控基因表达 表观遗传学修饰 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤 发生 抑癌基因沉默 原癌基因活化 DNA甲基化 组蛋白修饰 Galm, blood Review 2006:20 Vaissie`re Mutation Research 2008:659 RARβ2, CRBP1, SOCS-1, SOCS-3, ER 生长因子 O6MGMT, hMLH1, BRCA1, GSTπ DNA 损伤修复 DAP kinase 1, caspase 8, TMS-1 凋亡调节 E-cadherin, APC, TIMP-3, VHL 细胞侵润和黏附 Rb, p14, p15, p16, p73 细胞周期 Pathway Genes Galm, blood Review 2005 DNA的甲基化的检测 甲基化芯片 甲基化特异性PCR 亚硫酸氢盐序列分析 限制性酶切扫描技术 正常上皮细胞 发育异常 原位癌 转移癌 癌症 全基因组甲基化水平 CpG岛甲基化水平 组蛋白修饰失平衡 CpG岛高甲基化 基因组低甲基化 miRNAs高甲基化 组蛋白修饰异常 + + + 肝癌 + + + + 胃癌 + + 食管癌 + + + 前列腺癌 + + + 肾癌 + + + + 膀胱癌 + + + + 淋巴瘤 + + + + 白血病 + + + 神经胶质瘤 + + + 肺癌 +