先导化合物的发现.docVIP

先导化合物的发现 先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。发现有生物活性的先导化合物,是创新药物研究的前提,也是影响创新药物周期的决定性因素。先导化合物的来源有多种途径,从天然产物中寻找有活性的化合物作先导物创制新药是世 界药学工作者公认的有效途径之一。 1 　天然产物中先导化合物的发现 1．1 　从中药和民间药中发现 我国中草药资源非常丰富,药用植物总数达15000 余种,其中不少为中国特有植物,而且大多数尚未进行研究开发。除此之外,民间也有丰富的用药经验。整理本草医籍,搜集民间用药经验,这将对先导化合物的发现提供有价值的资料。 1．2 　从海洋生物或其它生物中发现先导化合物 海洋占地球面积的71 %,其中蕴含着丰富的生物资源。海洋产物在 抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗心脑血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景。其中一些活性成分,如:Ara2a、Didemnin B、Dolastatin10 和Bryostatin 等,已被开发成新药或进入临床研究阶段。从特殊生态环境下生长的植物(如高原、高寒、高盐、高压等地区的生物)和有毒植物、低等植物和真菌等发现结构新颖的活性天然产物机率较高。 活性测定为指导的活性化合物的分离 采用简单、灵敏、可靠的活性测试方法作指导,在分离的每一阶段对分离所得的组分进行活性测定,追踪其中活性部位,这种方法因为目标明确,容易从大量的天然产物中“锁定”目标产物。传统的活性测试模型主要为离体器官和整体动物。近年来发展的高通量筛选是应用分子、细胞水平的药物活性筛选方法。 筛选平台 三级筛选 整体动物 毒性初步评价 吸收、代谢 初步评价 二级筛选 细胞、组织、器官 初级筛选 高通量筛选 筛选流程简图 筛选 药物候选 化合物 结构优化 筛选模型 化合物库 天然产物 化学合成 组合化学 高通量技术 生物芯片 生物信息学 结构生物学 计算机辅助药物设计 药物化学 分子生物学 细胞生物学 基因组学 蛋白组学