药分课件 (4).ppt

* * * * * * * * 三、复制后修复 第三节 DNA修复 1、重组修复系统 这是一种越过损伤部位进行修复的途径。重组修复是对尚未修复的损伤 DNA先复制再修复，又称复制后修复。 重组修复的主要步骤 第三节 DNA修复 损伤的母链 带有缺口 的子链 正常子链 带有缺口的母链 带有损伤部位的DNA 复制形成的正常双链 损伤的母链 修复的子链 带有损伤部位的DNA链 正常双链DNA 1、重组修复系统特点 重组修复中最重要的一步是重组，在重组蛋白的参与下进行的。 精确性较低，所以易产生差错，引起突变, 又叫突变型修复。 前面所说的光复活修复和切除修复则被认为是无误差的修复过程。 第三节 DNA修复 三、复制后修复 2、SOS修复（应急修复作用） SOS系统只在DNA分子受损严重，复制系统受到抑制时才出现 ； 一种旁路系统，允许新生DNA链越过损伤造成的DNA分子变形部位（胸腺嘧啶二聚体）继续进行复制； SOS是易错修复，保真度降低，导致突变增加。 第三节 DNA修复 三、复制后修复 思考题 １名词解释：移码突变 2、基因突变按对遗传信息的改变情况可以分为 哪几类？ * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 物理因素： 非离子射线和离子射线 化学因素： 碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤 引发外源性损伤的因素 第二节DNA损伤 * （1）紫外线（UV）引起的DNA损伤 据UV的波长和生物学作用，可分成三个波段 第二节DNA损伤 1. 物理因素引起的DNA损伤 （1）紫外线（UV）引起的DNA损伤 DNA受到大剂量紫外线（260nm）照射时，同一条链上相邻的嘧啶以共价键连成二聚体；TT、CC、CT之间都可形成二聚体。 复制时，此处产生空耗过程，DNA不能复制，细胞不能分裂，导致凋亡。 第二节DNA损伤 1. 物理因素引起的DNA损伤 紫外线引起的DNA损伤 －－最易形成胸腺嘧啶二聚体（TT） 第二节DNA损伤 TT TT引起双螺旋变形,阻断转录和复制,引起细胞死亡。 第二节DNA损伤 单链断裂： 破坏DNA链中戊糖和磷酸骨架 双链解开 碱基改变： 细胞中的水经辐射解离后产生大量OH-自由基，使DNA链上的碱基氧化修饰、形成过氧化物的、导致碱基环的破坏和脱落等。 （2）离子化射线引起的DNA损伤 物理因素： 非离子射线和离子射线 化学因素： 碱基类似物、修饰剂及DNA插入剂 引发外源性损伤的因素 第二节DNA损伤 (1) 碱基类似物对DNA的损伤 某些化学物质和正常的碱基在结构上类似，有时会替代正常碱基而掺入DNA分子，一旦这些碱基类似物进入DNA后，由于它们的配对能力不同于正常碱基，便引起DNA复制过程中其对应位置上插入不正确碱基。 　 2、化学因素引起的DNA损伤 第二节DNA损伤 5-BU有两种互变异构体： 酮式结构（第6位上有一个酮基），与A配对； 烯醇式（第6位上是一个羟基），和G配对。 当5-BU先以酮式掺入DNA，继而又变成烯醇式时，进一步复制使DNA中 A- T对变成 G- C对。同样道理也引起 G- C向 A- T的转换。即引起碱基转换突变。 5-BU应用于细胞选择性破坏和人工突变的诱发。 第二节DNA损伤 例如 5-溴尿嘧啶（5-BU）是T结构类似物，它可以代替T而掺入DNA。 (2) 碱基修饰剂对DNA的损伤 通过直接修饰碱基化学结构，造成碱基变化而诱导突变。如亚硝酸、羟胺、烷化剂等。 2、化学因素引起的DNA损伤 第二节DNA损伤 例如烷化剂引起的DNA损伤（特异性错配） 烷化剂是一类亲电子的化合物，具有一个或多个活性烷基，它们的诱变作用是使DNA中的碱基烷化,。 烷化剂属于细胞毒类药物，抗肿瘤活性强。但是这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞（骨髓细胞，肠上皮细胞等）也同样产生抑制，有较严重的毒副作用。代表药环磷酰胺。 第二节DNA损伤 (3) DNA插入剂（嵌合剂）对DNA的损伤 为平面分子，其分子大小与碱基对大小差不多，可以嵌入到DNA双链碱基对之间，在嵌入位置上引起单个碱基对的插入或缺失突变，造成移码突变。包括吖啶橙、原黄素等嵌合染料。　 2、化学因素引起的DNA损伤 第二节DNA损伤 第二节DNA损伤 吖啶橙(Acridine Orange，AO) 可与核酸亲和的荧光活体染料。 荧光显微镜下核呈绿色，细胞质呈黄色。 吖啶橙染液有毒，操作时要戴手套， 需避光。 第二节DNA损伤 二、DNA损伤在药物评价中的应用 药物是进入身体的特殊商