代谢综合征分子机制研究进展.pdfVIP

70l TianjinMedJ，Jul2005，Vol33No7 代谢综合征分子机制研究进展 余峰彬 于 红 关键词 代谢综合征 胰岛 综述文献 胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是指胰岛素的外周靶组 ity)和脂毒l~(1ipotoxicity)对胰岛p细胞的不断损伤，其中高血 织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生 糖为最主要因素。如果能重建胰岛素 1相分泌，则可改善代谢 理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。由于长期 IR和高 控制，减缓T2DM的发展。 胰岛素血症所引发的一系列密切相关的临床异常如肥胖病 尤其是内脏型肥胖、糖调节受损(impairedglucoseregulation，I— 2 高血糖或高胰岛素血症 GR)或2型糖尿病m DM)、高血压、脂代谢紊乱、微量蛋白尿、 高血糖或高胰岛素血症能产生IR，加重糖尿病 ，其可能 低度炎症反应、凝溶异常、高尿酸血症、多囊卵巢综合征和痛 机制是高糖抑制细胞内胰岛素信号传导的INSR及IRS一1酪 风等统称为胰岛素抵抗综合征 ，临床称为代谢综合征 氨酸磷酸化 、IRS一1蛋白的表达，而高胰岛素加强这种抑制， (metabolicsyndrome，MS) 。MS发生的机制十分复杂 ，笔者就 从而削弱了PI3K的活性及胰岛素信号传递并诱导IR。IRS一1 胰岛素与胰岛p细胞分泌功能缺陷、高血糖或高胰岛素血 和IRS-2是胰岛素受体的2个重要底物，正常情况下，IRS一1 症 、脂肪组织内分泌功能失调等3个方面进行综述。 在胰岛素信号传递中起主要作用，当IRS一1缺乏时引起轻度 IR是由于IRS-2代偿了IRS-1的作用。当IRS一1和IRS一2同 1胰岛素与胰岛B细胞分泌功能缺陷 时缺乏引起明显的IR，产生严重的糖尿病，是由于同时伴有 胰岛素的作用是通过与细胞膜上的胰岛素受体(insulin 胰岛素分泌的削弱。高胰岛素对高糖所致的IR、IRS一1酪氨酸 receptor，INSR)结合来实现的。INSR是一种跨膜糖蛋白，胰岛 磷酸化及 IRS-1蛋白表达的抑制有加强作用，同时对抗高糖 素与受体 一亚单位结合后，促使 p一亚单位上酪氨酸激酶激 所致 IRS一2蛋白表达的上调 ，抑制 IRS一2的蛋白表达及酪氨 活。后者进一步磷酸化胰岛素受体底物一1(insulinreceptor 酸磷酸化是它加重高糖诱导 IR的特征 。IRS磷酸化激活 substrate一1，IRS-1)。IRS一1广泛存在于脂肪、肌肉和肝等多种 PI3K，使胰岛素在靶组织产生作用。PI3K活性下降抑制了蛋 大量表达INSR的组织细胞内，介导胰岛素的作用。磷酸化 白激酸B(PKB)活性。高糖及高胰岛素使PKB活性受到抑制， IRS一1作用于srchomolo—gy一2(SH2)结构蛋白，然后通过 SH2 从而进一步削弱了GLUT4从胞内易位至胞膜而抑制糖的转 结构蛋白与多种酶的结合，如 ：肌醇磷J]~-3-激酶 (phos— 运活动，引起IR。胰岛素通过改变构象、增加生物合成和(或) phatitylinositol3-kinase，PI3K)等最终发挥效应。PI3K活化后 减少降解、异位到细胞表面等3种机制来调节GLUT4功能以 促使葡萄糖转运子4(glucosetransporter一4，GLUT4)自胞质内 增加周围组织对葡萄糖摄取。其中，GLUT4易位是胰岛素敏 移行至细胞膜 ，从而提高了细胞对糖的摄取能力。胰岛素受体 感组织摄取葡萄糖的主要机制。基础状态下多数GLUT4存在 数目和结合力下降，可通过提高胰岛素浓度以达到接近正常 于骨骼肌细胞、脂肪细胞等胰岛素敏感组织的GLUT4囊泡 的效应，受体后胞内信息转导受损则不能为大剂量胰岛素所 中，受胰岛素刺激后，GLUT4易位到胞膜，使葡萄糖进入细 纠正。