四步纯化法合成多西紫杉醇的工艺研究3.pdfVIP

( ) 科研开发 化工科技 ,2003 ,11 2 :1～6 SCIENCE TECHNOLO GY IN CHEMICAL INDUSTR Y 四步纯化法合成多西紫杉醇的工艺研究 齐传民 ,王蕴峰 ,王力元 ,杨凌春 (北京师范大学 化学系 ,北京 100875) 摘　要 : 以苯甲醛为起始原料,将原 12 步反应的合成路线经过简化处理通过三步纯化关键中间体 和最后纯化目标化合物得到了多西紫杉醇 ;该方法条件温和、操作简便、收率高 ,是一条适合工业化生产 的廉价反应路线 ,为多西紫杉醇的全面降价提供了可能 ,也为更多患者对它的使用开了方便之门。 关键词 :多西紫杉醇 ;希弗碱 ;立体选择性 ;纯化 中图分类号: O 621. 3 　　文献标识码 : A 　　文章编号 :(2003) ( ) ( 　　多西紫杉醇 docetaxel 被认为是迄今疗效最 直接引入到 10deacetylbaccatine Ⅲ 10DAB ) 显著的抗癌药物之一 ,多西紫杉醇对微管蛋白的抑 Ⅲ ;又如由顺式的肉桂醇出发 ,经 Sharpless 不对 ( ) [1 ] [12 ] 制作用比紫杉醇 paclitaxel ,taxol 更好 ,20 世纪 称环氧化等特定反应 完成其合成目的 ,但都存 90 年代末期陆续在乳腺癌 ,肺癌 , 胃癌,结肠癌等 在各种各样的缺点 ,如条件苛刻、产率低[3 ] 、副产 方面通过临床测试 ,1996 年经 FDA 确认开始用于 物多[13 ]等 ,很难适应工业化生产的需求。因此探 临床[2～5 ] ,具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性 索多西紫杉醇工业化生产的方法和通过结构修饰 现在临床用于晚期的卵巢癌、乳腺癌以及非小细胞 得到活性更好的新一代抗肿瘤药物成为研究的热 性肺癌。试验表明它们对肺癌、皮肤癌以及头颈部 点。 恶性肿瘤也具有极强的抗癌活性[1 ,6 ,7 ] ,市场需求 笔者正是以此为目的 ,综合各种方法选择并 日益增大。由于紫杉醇类化合物结构复杂、多官能 确定了一条以苯甲醛为起始原料、条件温和的多 团和手性中心等,全合成难度极大 ,很难达到降低 西紫杉醇半合成路线 ,但原来的路线要经过 12 步 ( ) 成本的目的。自从发现欧洲红豆杉 Taxus baccata 反应 ,才能得到多西紫杉醇 ,且有多种中间体的纯 的针叶中提取到浓集度较高的 10去乙酰基浆果赤 化非常困难。经过对反应条件的详细研究和优 霉素 ( 10deacetylbaccatin III , 简称 10DABIII ) 以 化 ,只需纯化其中三个关键中间体和目标化合物 来[8