高等药物化学---环结构的交换.pptVIP

环结构的交换 1 引言 含有环系的活性化合物，可以用多种方法进行修饰， 如环的扩大， 缩小，开环和闭环或消除环体系 同样在非环状化合物也可以被环化 通常在药物化学研究中， 比较常用的环变换的方法有： 第一种：不影响原化合物环体系部分的整体复杂性 第二种：分裂变换法：对原化合物进行逐步结构优化， 目的是确定产生生理活性所必须的最小结构单元 第三种是：连接变换法， 就是引入新环的方法， 固定原化合物的结构， 使其具有准确的构象 2 类似物变换法 2.1 用开环的方法将环状化合物转变成开环化合物 开环衍生物在体内代谢酶的作用下氧化或脱水， 再次形成环状化合物 开环化合物在体内不发生环化，但是和环状化合物具有类似的结构 氯胍的活性代谢物CYCLOGUANIL 无活性的孕烯烯丙酸钾在体内环化形成孕烯丙酯（利尿） 二乙基己烯雌酚（DIETHYLSTILBESTROL）：通常认为拟环状化合物理论是为了解释双脱氢道益氏酸（bisdehydro-doisynolic acid）， allenoestrol和二乙基己烯雌酚等化合物的雌性激素样作用而设计的， 他们和天然激素雌二醇（estradiol）非常相似 可乐定的开环衍生物：与可乐定具有相似的药理作用， 但强度为1/30~1/100 最近的例子： Cromakalim的开环衍生物， 活性为原来是1/3 2.2 用闭环的方法得到的衍生物 闭环的化合物可以得到结构固定， 构象固定的化合物。 不足是可能引入新的手性中心 开链化合物经过选择性环化后有可能得不到活性构象 下面的例子：凝血酶抑制剂的闭环产物比其开环化合物的活性高100倍 2.2.1 取代的咪唑吡啶类对质子泵的抑制作用 2.2.2 芳环丙酸型镇痛消炎药 酮基布洛芬的闭环产物 2.2.3 环状多巴胺 GABA受体激动药 烟碱的闭环衍生物 β-阻断剂的环状衍生物 环状化合物具有强烈的作用 下一个， 只具有降压作用 环状二苯胺醇 Nefopam是新型中枢性骨骼肌松药物的代表 与母体化合物比没有了抗组胺作用， 临床上除上述作用外，还具有抗抑郁药和镇痛药的作用 苯基保泰松的各种环变换 2.3 其他的环变换 环的扩大与缩小 AMPA 受体拮抗剂及其缩环产物 M胆碱部分激动药 CLOPROSTENOL 扩环后活性降低 2.3.2 环系的重新组合 1， 简单的环转换为螺环， 双环或三环体系 2. 苯并化合物的裂解， 往往能提高其溶解度 3.环系的重新组合 4，环的裂解 环的裂解 环系的重新组合 呋喃并色酮裂解得到的苯并吡喃型和苯并呋喃型的心脏病药物 3. 分裂变换法 通常以多环化合物为起点， 进行逐步的结构简化（分子脱衣舞） 多巴胺受体激动药 可治疗精神分裂症， 引入甲硫基甲基，并不提高效果 CCK受体拮抗药 4， 连续变换法 连续变换法的目的是设计比原来化合物的结构更为复杂的化合物。 一般通过形成引入附加环的方式， 限制化合物的分子自由度， 使其具有更特定的构象 总结 同系物的研究或者插烯概念的应用有关分子变换对药理作用的影响不大，主要是用于改善药物的作用强度 而环结构的变换，如环-链间的转化，环的扩大和缩小，环体系的重新组合，则是探索制约药物与受体作用的十分有效的手段，有时还可以得到新的药物。 * *