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探究人诱导性多能干细胞来源的间充质干细胞对成体造血发生的促进作用及机制

一、引言

1.1研究背景与意义

在现代医学领域，干细胞研究一直是前沿且极具潜力的方向，其中人诱导性多能干细胞（humaninducedpluripotentstemcells，hiPSCs）和间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）备受关注。hiPSCs是通过基因转染技术将某些转录因子导入动物或人的体细胞，使体细胞直接重构成为胚胎干细胞（embryonicstemcell，ES）样的多潜能细胞。2006年，Takahashi和Yamanaka将几个转录因子导入已分化的小鼠皮肤成纤维细胞，进而获得了类似于ES细胞的多能性干细胞，证实了分化的细胞可以通过少数几个因子的外源导入而被重编程到具有多能性的状态。次年，成功获得人iPSCs系。hiPSCs的出现，解决了传统方法建立病人特异多能干细胞的致命缺点，如效率低，需要大量卵母细胞等问题，且不涉及免疫排斥和胚胎毁损等伦理学问题，在细胞形态、生长特性、干细胞标志物表达等方面与ES细胞非常相似，在生物医药及临床方面展现出广阔前景。

MSCs则是属于中胚层的一类多能干细胞，最早在骨髓中被发现，因其培养后细胞表型为成纤维细胞样，曾被称为成纤维细胞集落形成单位。它具有强大的增殖能力和多向分化潜能，在适宜的体内或体外环境下，不仅可分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞，还具有分化为肌细胞、肝细胞、造血细胞、神经细胞、胰岛细胞等多种细胞的能力。此外，间充质细胞具有非常低的免疫原性，还能分泌多种细胞因子发挥造血支持和免疫调节等功能。这些特性使其在组织工程、基因治疗和免疫治疗等方面有着巨大的应用潜力。

造血系统对于维持生命活动至关重要，成体造血的正常进行是保障机体健康的基础。当造血功能出现异常时，会引发如白血病、贫血等一系列严重的血液疾病。目前，针对这些疾病的治疗手段，如造血干细胞移植，虽然在一定程度上取得了成效，但面临着供体来源有限、免疫排斥等问题。深入探究hiPSCs来源的MSCs对成体造血发生的影响，有助于揭示造血调控的新机制，为解决上述临床难题提供新的策略和方法。一方面，若能明确hiPSCs来源的MSCs促进成体造血的具体作用机制，就有可能通过人工干预的方式，增强其促进作用，从而提高造血干细胞移植的成功率，为更多患者带来治愈的希望。另一方面，这一研究也可能为开发新型的造血疾病治疗药物提供理论依据，推动整个医学领域在血液疾病治疗方面的发展。

1.2国内外研究现状

在国际上，hiPSCs和MSCs的研究起步较早，众多科研团队在这两个领域不断探索。对于hiPSCs，自2006年首次成功诱导获得后，科学家们在其制备方法优化、定向分化以及在人类疾病中的应用等方面取得了显著进展。在制备方法上，从最初借助病毒将转录因子导入体细胞的方式，逐渐发展到不借助病毒的安全方法，如英国、加拿大以及美国的研究团队分别报道了不借助病毒获得iPSCs的方法，降低了传统方法中病毒载体和种植基因带来的致癌风险。在定向分化研究中，hiPSCs已被成功诱导分化为多种细胞类型，包括神经细胞、心肌细胞和胰岛细胞等，为细胞替代治疗提供了可能。

在MSCs研究方面，国外学者对其生物学特性、来源及临床应用进行了广泛研究。明确了MSCs具有贴壁生长、特定表面标志（如不表达CD14、CD34、CD45、HLA-Ⅱ，但表达CD29、CD73和CD105）、能自我更新且可在体外分化为多种细胞系等基本特征。在来源上，除了骨髓，还从脂肪、滑膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺、羊水以及脐血等多种组织中成功分离和制备出MSCs。在临床应用中，MSCs已被尝试用于治疗多种疾病，如在骨关节疾病中，通过分化为软骨细胞和骨细胞来修复受损关节软骨；在心血管疾病中，分化为心肌细胞和血管内皮细胞，有助于修复心肌，促进心脏功能恢复。

国内在这两个领域的研究也紧跟国际步伐，取得了一系列成果。在hiPSCs研究方面，我国科研人员在优化诱导方法、提高诱导效率以及探索其在疾病模型构建和治疗中的应用等方面进行了深入研究。在MSCs研究中，不仅对其生物学特性进行了更为深入的探讨，还在间充质干细胞的分离、培养和扩增技术上取得了一定突破，提高了细胞的获取效率和质量。在临床应用方面，我国在间充质干细胞治疗神经系统疾病、肾病、自身免疫性疾病等方面开展了大量临床试验，积累了丰富的经验。

然而，目前对于hiPSCs来源的MSCs促进成体造血发生的研究仍存在一些不足。在作用机制方面，虽然已经知道MSCs可以通过分泌细胞因子等方式对造血干细胞起到支持作用，但具体的分子信号通路和调控