解析ERK磷酸化抑制对椎管内吗啡致瘙痒的缓解机制：基于实验与临床研究.docxVIP

解析ERK磷酸化抑制对椎管内吗啡致瘙痒的缓解机制：基于实验与临床研究

一、绪论

1.1研究背景

椎管内注射吗啡是临床上常用的一种镇痛方式，广泛应用于术后镇痛、癌痛治疗以及分娩镇痛等领域，具有良好的镇痛效果，能够有效缓解患者的疼痛感受，提高患者的舒适度，为患者的康复提供了有力支持。在剖宫产术后镇痛中，椎管内吗啡能够显著减轻产妇的疼痛，促进产妇的身体恢复，有利于母婴健康。然而，这种镇痛方式也常常伴随着一些不良反应，其中皮肤瘙痒是最为常见且困扰患者的并发症之一。相关研究表明，硬膜外及鞘内吗啡所致瘙痒在非妊娠患者的发生率为30%-100%，而在妊娠患者中可高达60%-100%，部分研究显示瘙痒发生率与吗啡剂量有一定的相关性。瘙痒作为一种主观不适感，不仅会引发患者强烈的搔抓意愿及搔抓反射，影响患者的睡眠和休息，还可能导致皮肤破损、感染等问题，进一步影响患者的术后恢复及术后镇痛效果，甚至在某些情况下会限制吗啡的用量，使得疼痛无法得到有效控制。因此，深入研究并寻找有效的方法来缓解椎管内吗啡所致的瘙痒具有重要的临床意义，不仅能够提高患者的治疗体验和生活质量，还能更好地发挥椎管内吗啡的镇痛作用，为患者的治疗提供更全面的保障。

1.2椎管内吗啡镇痛和皮肤瘙痒发生的相关机制

1.2.1阿片受体及椎管内吗啡的镇痛作用

阿片受体是一类在神经系统中广泛分布的跨膜蛋白，主要包括μ、δ、κ三种亚型，每种亚型在不同的神经细胞上表达，并具有不同的生理功能。其中，μ受体主要存在于脑和脊髓，与吗啡的镇痛作用密切相关。δ受体主要存在于脑干和边缘系统，参与吗啡的镇静和呼吸抑制等作用。κ受体主要存在于脑干和脊髓，与吗啡的镇痛和欣快作用有关。吗啡作为一种天然存在的阿片生物碱，其化学结构复杂，含有多个环状结构，包括菲烷环、氧桥和氮桥，分子中具有多个手性中心，存在光学异构体，其中左旋吗啡（L-吗啡）是主要的活性形式。吗啡能够通过其化学结构与阿片受体的特定氨基酸残基结合，形成稳定的复合物。结合后，吗啡激活受体内部的G蛋白偶联信号通路，触发细胞内信号转导，抑制腺苷酸环化酶的活性，减少cAMP的产生，进而影响细胞内的第二信使水平。在镇痛过程中，吗啡主要通过激动脊髓和脑内的μ受体，抑制痛觉神经元的兴奋性，减少痛觉信号的传递。具体来说，吗啡能够抑制痛觉神经元的去极化，降低痛觉传入神经的兴奋性，同时增强脑内内源性镇痛物质（如内啡肽）的作用，从而产生强大的镇痛效果。

1.2.2椎管内吗啡引起皮肤瘙痒的相关机制

脊髓μ阿片受体激活：脊髓在感觉传导中起着关键作用，其背角浅层存在大量的μ受体。研究表明，吗啡通过结合脊髓背角的μ阿片受体发挥镇痛作用的同时，也可能介导了瘙痒反应。有哺乳动物实验发现，选择性中枢μ阿片受体拮抗剂可以抑制椎管内吗啡所致瘙痒，而κ或δ阿片受体拮抗剂及外周μ阿片受体拮抗剂则不产生抑制作用，这强烈提示中枢μ阿片受体同时介导了椎管内吗啡的镇痛作用及瘙痒反应。此外，μ阿片受体基因多态性也被证实影响中枢性瘙痒的发生率及严重程度。Tsai等对剖宫产术后硬膜外吗啡镇痛患者的队列研究发现，μ阿片受体基因OPRM1的A118G基因位点基因型与瘙痒发生率相关，隐性纯合子GG型患者严重瘙痒的发生率显著低于显性基因型AA+AG型患者。最近Liu等提出μ阿片受体异构体MOR1与吗啡镇痛作用相关，而异构体MOR1D则介导吗啡相关的中枢性瘙痒。脊髓MOR1D与胃泌素释放肽受体（GRPR）形成异二聚体，吗啡通过结合MOR1D诱发GRPR及MOR1D内化而激活痒觉神经元，这一发现为治疗中枢性瘙痒而不影响吗啡镇痛作用提供了新的方向。

中枢神经系统5-羟色胺亚型3受体激活：脊髓背角及三叉神经脊髓束中存在丰富的5-羟色胺亚型3受体（5-HT3受体），其常与阿片受体共同表达，调节痛觉传导及胃肠道运动等。吗啡可通过激活5-HT3受体，引起皮肤瘙痒。部分临床试验及系统性回顾表明5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼，可以预防椎管内吗啡所致瘙痒，进一步支持了5-HT3受体激活在中枢性瘙痒中的作用，但其具体作用机制仍不明确。吗啡脂溶性差，椎管内给药后脑脊液浓度高，可向头端扩散，其镇痛作用起效较慢，昂丹司琼在静脉给药15min后脑脊液药物浓度达到峰值，提示可在吗啡激动5-HT3受体前期阻断其作用。

其他可能机制：有研究认为机体延髓下部存在一个包括三叉神经核在内的瘙痒中心，脑脊液中的阿片类药物向头部扩散到达三叉神经脊束核，作用于其中的阿片受体导致瘙痒，且这一过程是由μ阿片受体介导的。猫小脑延髓池内注射高剂量吗啡（0.2-1.0mg/