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中国农业科学2023,56(9):1617-1632

ScientiaAgriculturaSinicadoi:10.3864/j.issn.0578-1752.2023.09.001

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全基因组关联分析中混合模型的原理、优化与应用

谭力治，赵毅强

中国农业大学生物学院，北京100193

摘要：全基因组关联分析（genome-wideassociationstudy，GWAS）是定位基因组中与性状显著关联的变异位点的有效方

法。随着表型记录的完善、高通量基因型分型技术的发展，以及统计方法的改进，全基因组关联分析在人类疾病、动物植物

遗传等领域得到了广泛的应用。假阳性是影响全基因组关联分析结果可靠性的重要因素之一。为了控制假阳性，除了校正P

值，GWAS模型从最简单的方差分析（或用于质量性状的卡方检验）到加入固定效应协变量的普通线性模型（generallinear

model，GLM），再到加入随机效应的混合线性模型（mixedlinearmodel，MLM）持续改进，控制了多种混杂因素导致的假阳

性。将个体的遗传效应拟合为由基因组亲缘关系矩阵（genomicrelationshipsmatrix，GRM）定义的随机效应是目前常用

的方法。由于MLM的参数估计大量消耗计算资源，研究人员不断尝试模型求解优化和GRM的构建优化（GRM的构建优化同时

也提高了计算效率），最终将基于MLM计算的时间复杂度由O（MN3）逐步改进到O（MN），实现了计算速度与统计功效的飞跃。

针对质量性状病例对照比失衡带来的假阳性问题，研究人员进一步对广义混合线性模型（generalizedlinearmixedmodel，

GLMM）进行了校正。本文较全面地介绍了GWAS的基本原理和发展，着重阐述了GWAS中MLM模型的改进和优化细节，同时，

列举了GWAS在农业中的应用，包括在植物、动物和微生物方面的研究成果，以及基于单倍型的GWAS应用。最后，从进一步

提高GWAS统计功效和GWAS试验设计2个角度对GWAS未来的发展进行了展望。

关键词：全基因组关联分析；复杂性状；随机效应；基因组亲缘关系矩阵；混合线性模型

Principle,OptimizationandApplicationofMixedModelsinGenome-

WideAssociationStudy

TANLiZhi,ZHAOYiQiang

CollegeofBiologicalSciences,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing100193

Abstract:Genome-wideassociationstudy(GWAS)isaneffectivemethodtolocategenomiclocithataresignificantlyassociated

withtraits.Withtheaccumulatedphenotypicdata,thecontinuousdevelopmentofhigh-throughputgenotypingtechnology,andthe

improvedstatisticalmethods,itpromotesthewideapplicationofGWASinareaofhumandiseaseandanimalandplantgenetics.

Falsepositivesareoneoftheimportantconcernsthatimpairthereliabilityofgenome-wideassociationresults.Tocontrolthefalse

positives,inadditiontocorrectingtheP-values,GWASmodelshavebeencontinuouslyimprovedfromthenaivemethodslike

ANOVA(forquantitative