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药物化学复习重点总结

药物化学作为连接化学与生命科学的桥梁学科，其核心在于研究药物的化学结构、理化性质、合成方法、体内代谢过程以及药物与机体生物大分子之间的相互作用规律。对于复习而言，需在理解基本概念的基础上，着重把握药物结构与药效、毒性及体内过程之间的内在联系，从而为合理用药、新药研发奠定坚实基础。

一、药物的化学结构与理化性质

药物的理化性质是其发挥药效的物质基础，直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME过程）。

1.化学结构与命名：掌握药物的基本母核结构、特征官能团及其连接方式。熟悉国际非专利药品名称（INN）的命名原则，能够根据结构推断药物类别，或根据药物名称联想其可能的结构片段。

2.溶解度：了解药物水溶性和脂溶性的重要性，以及影响溶解度的因素（如分子大小、极性基团、晶型、pH等）。“相似相溶”原理的应用，如引入羟基、羧基可增加水溶性，引入烃基、卤素等可增加脂溶性。

3.分配系数（P）：理解脂水分配系数对药物穿透生物膜、到达作用部位的影响。适宜的脂水分配系数是保证药物具有良好生物利用度的重要前提。

4.解离度（pKa）：掌握药物的酸碱性及其与pH的关系（Handerson-Hasselbalch方程）。解离度影响药物的溶解度、脂溶性及与受体的结合。

5.稳定性：关注药物在外界条件（光、热、氧、酸、碱、水分）影响下可能发生的降解反应（如水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等），及其对药物疗效和安全性的影响。了解如何通过结构修饰提高药物稳定性。

二、药物作用的基本原理

药物作用的本质是药物与机体生物大分子（受体、酶、离子通道、核酸等）之间的相互作用。

1.受体理论：理解受体的概念、特性（特异性、高亲和力、饱和性、可逆性、竞争性）。掌握激动剂、拮抗剂（竞争性、非竞争性）的概念及结构特点。药物与受体相互作用的化学本质（共价键、离子键、氢键、范德华力、疏水作用、电荷转移复合物等）。

2.酶抑制与激活：许多药物通过抑制或激活特定酶的活性而发挥作用。了解酶抑制剂的类型（可逆性、不可逆性），如竞争性抑制、非竞争性抑制、反竞争性抑制的特点。

3.其他作用机制：如影响离子通道、干扰核酸代谢、影响免疫功能、补充体内物质等。

三、药物代谢

药物代谢是指药物在体内发生的化学变化，主要由酶催化。代谢不仅影响药物的活性，也与药物的毒性和排泄密切相关。

1.代谢部位：肝脏是药物代谢的主要器官，胃肠道、肺、皮肤、肾等也参与部分代谢。

2.代谢类型及主要反应：

*I相代谢（官能团化反应）：包括氧化（如羟基化、环氧化、脱烷基、脱卤素等，CYP450酶系是主要参与者）、还原（如硝基还原、羰基还原）、水解（如酯水解、酰胺水解）。这些反应通常使药物分子极性增加，或暴露出极性基团，为II相代谢做准备。

*II相代谢（结合反应）：包括葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化、甲基化、谷胱甘肽结合（亲核取代反应）、氨基酸结合等。结合反应的产物通常极性显著增加，水溶性增大，易于从肾脏或胆汁排泄。

3.影响代谢的因素：遗传因素（如快代谢型、慢代谢型）、酶诱导与酶抑制、生理因素（年龄、性别、疾病状态）、饮食等。

4.代谢的意义：多数药物经代谢后活性降低或消失（灭活）；少数药物经代谢后活性增强（活化，如前药）；也可能产生毒性代谢产物。

四、药物的化学结构与药效关系（SAR）

构效关系是药物化学的核心内容，研究药物化学结构与药效之间的关系，是药物设计的基础。

1.基本结构（药效团）：具有相同药理作用的药物通常具有共同的基本结构或药效团。药效团是指药物与受体结合并产生药效所必需的原子或基团的空间排列。

2.取代基对药效的影响：不同取代基的引入会通过电子效应（诱导、共轭）、空间效应（位阻、构象）、疏水效应等影响药物与受体的结合能力、理化性质及代谢稳定性。

3.立体化学对药效的影响：包括构型异构（顺反异构、光学异构）和构象异构对药效的影响。许多药物的光学异构体在药效、毒性、代谢等方面存在显著差异（如沙利度胺）。

4.结构改造与优化：通过对先导化合物进行结构修饰（如基团替换、环系变化、引入或去除特定官能团等），以改善药效、降低毒性、提高稳定性或改变药代动力学性质。

5.定量构效关系（QSAR）：是在SAR基础上，用数学模型来描述药物结构与药效之间的定量关系，是药物设计的重要方法。

五、各类药物的重点

掌握各类代表性药物的化学结构、理化性质、作用机制、主要临床用途及重要的不良反应，并能从结构出发理解其特点。以下为主要类别及复习要点：

1.传出神经系统药物：

*胆碱受体激动剂（如毛果芸香碱）与拮抗剂（如阿托品，重点掌握其莨菪烷母核和叔胺结构特点）。

*肾上腺素受体激动剂（如肾上腺素、沙丁胺醇，注意苯乙