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女性继发性中枢性性早熟诊治进展

中枢性性早熟(centralprecociouspuberty,CPP)是由于下丘脑-垂体-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)轴功能提前启动，引起促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)增加，导致性腺提前发育及功能成熟，可能引起成年终身身高受损及影响心理健康等。女童较男童更容易发生CPP,不同种族、不同人群CPP发病率不同，其发病率有逐年上升的趋势，每10年女童乳房发育提前3个月[1]。韩国患病率为55.9例/10万女孩[2];中国调查数据显示，性早熟发病呈现明显的地域差异，城市儿童发病率为0.43%;Liang等[3]一项全国性、横断面研究显示，女童性早熟发生率高达7%,其中东部、中部和北部地区高于其他地区。女童CPP大约75%~90%为特发性CPP[4,5],继发性CPP多为颅内病变，最常见的疾病为先天性颅内病变(下丘脑错构瘤、1型神经纤维瘤病、视-隔发育不良等)、继发性颅内病变(颅内肿瘤、颅内感染、颅脑放疗等)等[6,7]。本文将重点阐述女童继发性CPP诊治进展。

1先天性颅内发育异常

1.1下丘脑错构瘤(hypothalamichamartomas,HH)

HH是一种罕见的先天性脑组织发育异常，发病率约为1/(50~100万),以痴笑性癫痫、性早熟为主要临床症状，通常与难治性癫痫和脑病相关，多在婴儿期发病。HH合并CPP诊断的中位数年龄为2岁。随着分子诊断技术的开展，目前发现HH发生可能与PRKACA、SMO、CREBBP、GLI2、GLI3等基因突变有关，其大多数影响SHH通路的蛋白质表达，导致下丘脑附近细胞增殖分化。Pallister-Hall综合征是由GLI3基因突变引起，除有HH,伴有多指(趾)畸形、会厌裂等表现[8]。

HH的位置、病变部位与下丘脑的关系为神经外科医生临床决策、预测患儿预后提供重要的信息。目前认为磁共振成像(MRI)是诊断HH的金标准，典型的表现为垂体柄后方、鞍上池或乳头体、灰结节区的类圆形或卵圆形结节，直径5~50mm,但大多数的直径10~30mm,T1WI表现为稍低或等信号，T2WI为等或稍高信号，增强后无强化。其T1WI的矢状位及冠状位扫描可准确提供肿瘤形态与垂体柄及周围结构的关系。在孕晚期(孕26~28周后)可通过高分辨率胎儿MRI及早发现HH。HH与鞍区的低级别胶质瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤在MRI平扫T1WI及T2WI难以鉴别，但后三者增强T1WI有强化[9]。

HH认为是一种内在的致痫性病变，HH引起的癫痫不仅发病早且有很强的耐药性，手术治疗对控制HH相关癫痫至关重要，提倡早发现、早治疗。头皮视频脑电图(videoelectroencephalogram,VEEG)因快捷、无创广泛用于HH患者监测其癫痫发作情况，但其发作间歇期VEEG通常为正常且定位困难；立体定向脑电图(stereoelectroencephalogram,SEEG)通过立体定向技术植入颅内电极、精确定位癫痫致痫灶，更有助于评估HH内电临床模式及癫痫脑网络，更有利于临床决策。

目前多数学者主张HH所致单纯CPP患儿首选促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)治疗，伊鹏等[10]予以GnRHa治疗5例HH致CPP的患儿其性发育获得明显抑制，Ramos等[11]报道14例HH致CPP患儿GnRHa治疗后追踪到成人期，接近或达到遗传靶身高(男性174.5±6.9cm,女性162.5±5cm)且未合并生殖系统疾病；若合并痴笑癫痫、认知功能障碍等表现，建议手术治疗。随着微创技术的发展，目前神经内径离断术、放射外科治疗伽马刀(gammaknifesurgery,GKS)、射频热凝术(radiofrequencythermocoagulation,RFTC)、激光间质热疗(laserinterstitialthermaltherapy,LITT)等用于HH治疗[12]。Dai等[13]予以SEE

G引导下三维RFTC治疗HH相关癫痫患者中69.57%(48/69)得到有效控制、无癫痫发作，且手术耐受性良好，仅5.80%(4/69)出现慢性并发症(体质量增加3例、甲状腺功能减低症1例);一项多中心回顾性分析GKS治疗小体积HH中28%患者出