磷酸西格列汀的合成工艺及关键杂质研究.pdfVIP

摘要

磷酸西格列汀是近些年开发的新型抗糖尿病药物，可选择性的作用于二肽基肽

酶-IV(DPP-IV)，具有良好的耐受性和安全性；且不良反应发生率低，单独或与其他

口服抗血糖药物联合使用时，均有明显的治疗效果。

本文比对已有文献中磷酸西格列汀合成路线的优缺点，考虑到工业放大生产的

可行性，确定以2,4,5-三氟苯乙酸和米氏酸为原料，经缩合、开环脱羧缩合、胺化、

不对称氢化和成盐步骤，最终得到磷酸西格列汀。优化工艺中主要考察物料比例、反

应温度和反应时间对反应的影响，优化后的工艺具有操作简单、后处理方便、废液少、

绿色环保的特点，更适合工业化生产。通过核磁共振、质谱等方法确证成品和中间体

的结构，成品总收率达到61.0%，比参考合成路线的总收率提高了7%。同时，为满

足原料药质量控制的需求，分析磷酸西格列汀合成工艺中可能产生的杂质，合成工艺

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中关键杂质，关键杂质结构也通过质谱和核磁共振(H-NMR)得到确认。

根据《中国药典》2020年版通则9101分析方法验证指导原则，本课题进行磷酸

西格列汀三个方面分析方法的试验验证。有关物质分析方法学验证，溶剂对检测无干

扰，主峰对各杂质无干扰，各杂质之间分离度均大于1.5，检测方法精密度、稳定性

和耐用性良好，符合要求；含量分析方法验证，磷酸西格列汀在0.0472mg/mL～0.1450

mg/mL浓度范围内，呈良好线性关系，专属性、系统适用性等符合要求，精密度和

耐用性良好；对映异构体分析方法学验证中线性范围0.2830μg/mL～80.7260μg/mL，

准确度、重复性等符合要求。证明磷酸西格列汀质量标准中分析方法适用于该项目的

检测要求。

关键词磷酸西格列汀；抗糖尿病药物；合成；有关物质；方法学验证

Abstract

Sitagliptinphosphateisanewanti-diabeticdrugdevelopedinrecentyears,whichcan

selectivelyactondipeptidylpeptidase-IV(DPP-IV),whichiswelltoleratedandsafe.The

incidenceofadversereactionsislow,andthereisasignificanttherapeuticeffectwhenused

aloneorincombinationwithOtheroralantiglycemicmedications.

Inthispaper,theadvantagesanddisadvantagesofthesynthesisrouteofsitagliptin

phosphateintheexistingliteraturewerecompared,andconsideringthefeasibilityof

industrialscale-upproduction,itwasdeterminedthat2,4,5-trifluorophenylaceticacidand

Michaelsacidwereusedasrawmaterials,andfinallysitagliptinphosphatewasobtainedby

condensation,ring-openingdecarboxylationcondensation,amination,asymmetric

hydrogenationandsaltingsteps.Theoptimizedprocessmainlyinvestigatestheinfluenceof

materialratio,reactiontemperatureandreactiontimeonthereaction,andtheoptimized

processhasthecharacteristicsofsimpleoperat