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1,4-二氢吡啶衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究

摘要

癌症作为全球发病率最高的疾病，它的治疗仍是当今医学具有挑战性的难题。临床

上主要通过手术治疗、化学治疗、免疫治疗、基因治疗等手段进行诊治，其中化疗常常

是癌症治疗的必要手段，然而，因其较弱的选择性和特异性导致在治疗过程中带来较大

的毒副作用，此外，在肿瘤细胞长时间暴露于单一药物后，会出现对多种结构和机制无

关药物的广泛耐药性，多药耐药（MDR）的发展是临床治疗中常见且不可避免的现象，

是化疗失败的主要原因之一。P-糖蛋白（P-gp）是一种典型的多药耐药转运蛋白，许多

抗癌药物作为P-gp的底物，在细胞内能够被其介导出细胞外，使得P-gp被认为是克服

多药耐药的潜在靶点，近年来，国内外对P-gp抑制剂的研发取得了较大的进展，然而因

其较大的毒副作用无法用于临床，因此，开发具有高效的抗肿瘤药物及肿瘤多药耐药抑

制剂对未来癌症治疗具有重要的意义。二氢吡啶类化合物具有广泛的生物及药理活性，

近年来，其抗肿瘤活性和多药耐药抑制活性不断被发现，因此本文以1,4-二氢吡啶结构

为母核进行修饰，合成了不同的有机小分子并进行了测试，主要研究内容如下：

（1）合成了8个1,4-二氢吡啶有机小分子，通过与小牛胸腺DNA滴定，计算分子

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DNA的结合常数，DHP-1至DHP-8的结合常数分别为1.08×10L/mol、5.3×10L/mol、

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5.87×10L/mol、2.17×10L/mol、1.03×10L/mol、5.28×10L/mol、2.82×10L/mol、8.62×10

L/mol，得出这8个化合物与DNA的结合模式为表面结合。

（2）通过Autodock-vina软件对DHP-1至DHP-6与P-gp进行虚拟对接，得到对

接最低结合能分别为：-7.7Kcal/mol、-9.0Kcal/mol、-8.3Kcal/mol、-8.0Kcal/mol、-7.9

Kcal/mol、-8.7Kcal/mol，通过与阳性药物维拉帕米作对照，这6种化合物分别与维拉帕

米具有9、10、8、9、7、11个相同的疏水氨基酸与之作用，根据各化合物的最低结合

能、结合位点和所在活性口袋推断这6个化合物均可能具有抑制活性。

（3）采用CCK-8法得出化合物DHP-7、DHP-8对MCF-7细胞的IC50分别为26.08

μM、25.81μM，说明通过与5-氟尿嘧啶、2-氨基-6-氯嘌呤的连接的化合物对抗肿瘤细胞

具有抑制活性。在评价化合物DHP-1~DHP-6对A549及A549/DDP的毒性实验结果显

示这6种化合物均具有较低的细胞毒性，满足低毒性P-糖蛋白抑制剂的条件。在罗丹明

123蓄积实验中，这6种化合物的荧光值与空白组相比都显著增加，其中化合物DHP-2

组细胞荧光强度比维拉帕米荧光值高11.4%，是空白组荧光的2.3倍，具有较好的抑制

P-糖蛋白的外排功能。在与顺铂（DDP）联合用药实验中，各组化合物与DDP联用后其

IC50都有不同程度降低，进一步计算得出这6个化合物对A549/DDP的逆转倍数依次为

1.26、2.96、2.1、1.36、1.87、2.36倍，其中化合物DHP-2、DHP-3、DHP-6的逆转倍数

比维拉帕米要高，说明这三种化合物具有较好的MDR逆转活性，结合分子对接，实验

结果与对接结果相符。

综上所述合成的1,4-二氢吡啶衍生物具有潜在的抗肿瘤活性和MDR逆转活性，为

后续研究提供了数据支持。

【关键词】：1,4-二氢吡啶；多药耐药；P-糖蛋白；抗肿瘤活性

Synthesisandantitumorstudyof1,4-dihydropyridine

derivatives

Abstract