药物毒物的代谢动力学讲课文档.pptVIP

2）谷胱甘肽S转移酶（GST）是II相反应中的重要酶系。许多外源化合物在第I相反应中极易形成活性中间产物，它们可与生物大分子重要成分发生共价结合，对机体造成损害，谷胱甘肽能防止此种共价结合的发生。*第28页，共49页。许多致癌物与肝脏毒物在生物转化过程中可形成对细胞毒性较强的环氧化物，如溴化苯经环氧化反应生成环氧溴化苯是强肝脏毒物，但与谷胱甘肽结合，可被解毒并排出体外。谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在*第29页，共49页。四、排泄excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。排泄途径肾脏胃肠道肺脏汗腺乳汁*第30页，共49页。1.经尿液排泄肾脏是排泄毒物的最重要器官，包括肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。肾小球滤过：肾小球毛细管具有孔道，直径约7-10nm，分子量在6万以下的物质皆可滤过。小分子毒物通过肾小球滤过进入肾小管。只有与血浆蛋白结合的化学物质因分子量过大，不易透过孔道。*第31页，共49页。肾小管的重吸收：肾小球滤过所含的很多重要的机体内源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由载体转运方式重吸收。脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收进入血液。肾小管分泌：通过主动转运进入尿液排泄，如丙磺舒。同类药物之间有竞争性。*第32页，共49页。尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。2.经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环*第33页，共49页。肠肝循环（enterohepaticcirculation)LiverDrug毒物及其代谢物由胆汁进入肠道，一部分随粪便排出，一部分由于肠液或细菌酶催化增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏。毒物排泄速度减慢，毒作用持续时间延长。*第34页，共49页。经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等。经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等。经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。*第35页，共49页。第二节毒代动力学Toxicokinetics以速率理论出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学规律和过程。时-量关系是毒物动力学研究的核心问题，其目的是：求出动力学参数，阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为毒理学实验提供依据。根据毒物时-量变化规律与毒理学效应之间的关系，揭示毒作用机制，用于人的危险度评估。*第36页，共49页。药物毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。*第37页，共49页。药代动力学研究的数学处理现在一般用计算机程序，如WinNonlin、PKAnalyst、Summit和SAS，均可进行房室数、计算模型等。*第38页，共49页。一、动力学模型(Kineticmodel)动力学模型经典动力学模型Classicaltoxicokinetics生理动力学模型Physiologicaltoxicokinetics*第39页，共49页。基本概念：动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)二房室模型(twocompartmentmodel)中央室(centralcompartment)周边室(peripheralcompartment)（一）经典动力学模型Classicaltoxicokinetics*第40页，共49页。多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。中央室通常由血液及血液供应丰富、血流通畅的组织器官构成如心脏、肝脏、肾脏、脑组织等；周边室通常指血管供应较少、血流缓慢的组织器官如静止状态的肌肉、脂肪组织、皮肤等。房室生理学将体液分为血浆、细胞外液及细胞内液等几个部分（房室），药代动力学的房室概念与此不同，它是一种抽象的数字概念，其划分取决于药物在体内的转运