血脂异常及血脂调节药物2讲课文档.pptVIP

他汀类－－作用机制抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶（HMG-CoA还原酶）的活性，使肝脏胆固醇的合成减少。本类药能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多、活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。通过抑制细胞合成胆固醇，也干扰了脂蛋白的生成。第28页，共64页。他汀类－－药理作用使血中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇显著降低使VLDL和甘油三酯中等程度降低轻度升高HDL在治疗血脂异常的同时可降低冠心病和心肌梗塞的发病率和死亡率。他汀类还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关第29页，共64页。他汀类－－药代动力学吸收与分布他汀类药物口服吸收迅速，一般服药后2~4h达到血浆峰值浓度。在肝组织通过细胞色素酶系统进行代谢。t1/2（药物在血浆中浓度消除为初始浓度的一半所需的时间）最长的为阿托伐他汀,这可能是其调血脂作用较强的原因；t1/2最短的是氟伐他汀，其副作用较小与其在血液中停留较短有关。第30页，共64页。他汀类－－代谢与排泄辛伐他汀和洛伐他汀为脂溶性无活性内酯，在肝脏中羟化为活性抑制物而发挥作用；普伐他汀和氟伐他汀为水溶性药物本身具有活性。普伐他汀是血浆蛋白结合率最低的他汀类药物。阿托伐他汀和西立伐他汀及其代谢物均有活性，低剂量即可有效。他汀类药物均大部分经胆汁排泄，因此肾功能不全者服用不影响原药及其代谢产物的药代动力学。第31页，共64页。他汀类－－适应证他汀类药物是降低LDL-C的首选药，其适应证为：原发性高胆固醇血症继发于肾病、糖尿病的高胆固醇血症混合型高脂蛋白血症，包括Ⅲ型高脂蛋白血症第32页，共64页。他汀类－－不良反应胃肠道反应使用他汀类药物通常会产生轻度的胃肠道症状，比如恶心，腹痛，腹泻，肠胃气胀等。肝损害他汀类药物可诱导产生剂量依赖性，无症状的转氨酶升高，但发生率较低,仅为1％。转氨酶升高值可为正常值的3倍。第33页，共64页。他汀类－－不良反应肌病服用他汀类药物的一种较严重的不良反应是横纹肌溶解*。患者肌肉组织受到破坏，释放出大量的肌红蛋白，血肌酸，磷酸激酶（CPK）含量明显升高（高于正常值的10倍），肌红蛋白经肾脏排出体外，严重情况下，导致肾衰竭甚至死亡。第34页，共64页。他汀类－－不良反应对内分泌的影响胆固醇合成的抑制可以减少体内类固醇激素的分泌。但使用辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀和西立伐他汀时，均没有使类固醇激素，雄激素，雌激素等有明显改变。但在使用影响激素水平的药品时，应谨慎使用他汀类药物，因为它们有潜在的影响激素水平的危险。胆汁郁积、肝病、肝功能异常、孕妇和哺乳妇女禁用。第35页，共64页。他汀类－－剂量和用法剂量洛伐他汀、普伐他汀口服20mg/d，疗效不理想时可逐渐加量，普伐他汀、洛伐他汀的最大剂量分别为40mg/d、80mg/d。辛伐他汀常用量为10mg/d，最大剂量为40mg/d。阿托伐他汀常用量为10mg/d，最大剂量为80mg/d。用法在一天总剂量相同时，一天服2次比一天服1次更有效。若每天服1次，则晚饭后服用效果更好。第36页，共64页。胆酸螯合剂作用机制1在肠内与胆汁酸形成螯合物而经粪便排出，阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收；促进胆固醇的降解，有效地降低了血液中的胆固醇。2由于胆固醇浓度的降低，通过反馈机制刺激肝细胞膜加速合成LDL受体，以更多地与血液中的LDL结合，并摄入肝细胞内进行代谢，最终使血液中的LDL-C水平降低。临床应用降低血中总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但不能降低、甚至升高甘油三酯（TG）。主要用于高胆固醇血症。第37页，共64页。胆酸螯合剂缺点1有明显的胃肠道反应，服药量大且气味难闻。2影响同时服用的其他药物、脂溶性维生素(A、D、K)及钙盐的吸收。3伴有高TG血症的患者服用后会使血中TG更高。主要药物考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆宁）第38页，共64页。胆固醇吸收抑制剂——依折麦布药理作用附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。与安慰剂比较，抑制小肠对胆固醇吸收的54%。不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂)，也不抑制胆固醇在肝脏中的合成(如他汀类)。第39页，共64页。依折麦布药代动力学吸收：口服迅速吸收。同食物（高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可以与食物一起或分开服用。代谢：在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合（II相反应），并随后由胆汁及肾脏排出。有明