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小鼠增龄过程中心房易损性与细胞外基质的动态关联研究

一、引言

1.1研究背景与意义

心房颤动（AtrialFibrillation，AF）作为临床上最为常见的心律失常之一，严重威胁着人类的健康。其不仅会显著增加患者的致残率与病死率，还会给社会和家庭带来沉重的经济负担。AF常与高血压、心力衰竭、心肌梗死等疾病相伴发，这些并发疾病使得病情更为复杂，治疗难度增大。同时，AF也是血栓栓塞疾病的独立危险因素，尤其是脑卒中的发生与AF密切相关，房颤发作超过48小时就极易诱发脑卒中，其发病率高出正常人群五倍之多。此外，AF还可能导致肾梗塞，栓子阻塞肾动脉，造成肾功能受损；长期的房颤还会损伤约1/4的心功能，引发心功能不全，进一步加重病情，形成心衰、房颤、脑卒中相互促进的恶性循环。

随着全球老龄化进程的加速，年龄与AF发生之间的密切联系愈发凸显。相关研究表明，老龄者（＞65岁）AF的发病率显著增加，且年龄每增长10岁，房颤的发生率就会增加一倍，到80岁以上，房颤的发生率可高达8.8%。然而，目前关于增龄性心房颤动的发病机制尚未完全明确，其与高血压、心力衰竭等疾病状态下AF的发病机制不尽相同。研究表明，年龄可能通过影响窦房结的功能，使其发生退行性变，从而增加房颤的发生风险；年龄还可能改变心脏的电生理特性以及心肌组织的微观结构，进而影响房颤的发生和维持。但具体的作用机制以及各因素之间的相互关系，仍有待进一步深入研究。

在众多研究手段中，动物模型的建立对于深入探究AF的发病机制起着至关重要的作用。小鼠作为常用的实验动物，具有繁殖周期短、遗传背景清晰、易于操作等诸多优点，构建小鼠增龄模型为研究年龄相关的生理病理变化提供了便利。通过对不同月龄小鼠的研究，可以动态地观察心房易损性及细胞外基质（ExtracellularMatrix，ECM）在增龄过程中的变化规律。心房易损性反映了心房对诱发房颤的敏感程度，其增加是房颤发生的重要基础。而ECM作为心肌组织的重要组成部分，不仅为心肌细胞提供结构支持，还参与了心肌的电生理活动和信号传导。在增龄过程中，ECM的成分和结构可能发生改变，进而影响心肌的正常功能，与心房易损性的变化以及房颤的发生发展密切相关。

本研究旨在通过构建小鼠增龄模型，深入探讨小鼠心房增龄性的电生理变化，以及心房易损性和ECM在增龄过程中的动态变化及其相互关系。这不仅有助于我们从分子和细胞层面揭示增龄性心房颤动的发病机制，为临床早期诊断和干预提供理论依据；还可能为开发针对老年房颤患者的特异性治疗方法和药物靶点提供新的思路，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在小鼠增龄模型的研究方面，国内外学者已开展了大量工作。传统的小鼠自然增龄模型，通过对不同月龄小鼠的观察，为研究年龄相关的生理病理变化提供了基础。如华盛顿州立大学开发的具有“类似人类”端粒的基因工程小鼠（HuT小鼠），其端粒动态变化更接近人类，为衰老和疾病研究带来了新的突破，有助于更深入地探讨增龄过程中的生物学机制。复旦大学赵超团队利用增龄小鼠模型，发现随着年龄增长，小鼠体内苯乙酰甘氨酸等物质的变化与肠道菌群的关系，揭示了肠道菌群代谢物推动宿主细胞衰老的分子机制。这些研究利用小鼠增龄模型，从不同角度探索了衰老相关的生理病理过程，为后续研究提供了重要的参考。

关于心房易损性，目前多数研究者倾向于将其定义为额外刺激作用于心房时诱发房颤的难易程度。心房有效不应期离散（dEPR）和心房内传导延迟是评价心房易损性的重要指标。研究表明，交感神经刺激会影响阵发性室上性心动过速合并房颤患者的心房易损性，刺激心脏交感神经可增加钙的进入和钙从肌浆网的自发释放，进而促进房颤的发生。年龄也是导致心房易损和房颤发生的重要因素，随着年龄增长，窦房结发生退行性变，心房电生理特性改变，心房易损性增加。然而，对于心房易损性在不同生理病理状态下的具体变化机制，以及如何更精准地评估和干预心房易损性，仍有待进一步深入研究。

细胞外基质（ECM）作为细胞生存的重要微环境，其在肿瘤、组织纤维化等领域的研究取得了显著进展。ECM由胶原蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白等多种成分组成，不仅为细胞提供结构支持，还参与细胞的信号传导、迁移、分化等多种生理过程。在肿瘤研究中，肿瘤相关ECM参与促进肿瘤细胞的生长、侵袭、转移和血管生成，如杨尹默教授团队针对胰腺癌特殊的胶原拓扑结构，设计靶向治疗体系，通过减少胶原纤维交联，改变其线性化排列结构，增加了治疗药物的渗透性及局部浓度，提高了治疗效果。在组织纤维化方面，肝窦内皮细胞伪足参与细胞外基质的重塑，随着基质硬度增加，影响细胞的黏附作用和转移，促进肝脏纤维化。但在心脏领域，ECM在增龄过程中