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瓜氨酸血症诊疗指南

瓜氨酸血症（Citrullinemia，CTLN）是因尿素循环关键酶或转运蛋白缺陷导致的遗传性代谢病，属于常染色体隐性遗传病。根据致病基因和临床表现，主要分为两型：Ⅰ型（CTLN1，精氨琥珀酸合成酶缺陷）和Ⅱ型（CTLN2，线粒体天冬氨酸/谷氨酸转运蛋白缺陷）。以下从临床表现、诊断流程、治疗策略及长期管理四方面系统阐述诊疗要点。

一、临床表现

（一）CTLN1（ASS1缺陷）

CTLN1由ASS1基因突变引起，全球发病率约1/570000。根据起病年龄分为新生儿暴发型、迟发型及成人型，以新生儿暴发型最常见（占70%-80%）。

-新生儿暴发型：出生后24-72小时内无异常，因母乳/配方奶摄入后蛋白质代谢启动，血氨逐渐升高。典型表现为喂养困难、呕吐、嗜睡，随血氨持续升高（常＞500μmol/L）出现肌张力异常（初期低下，后期增高）、呼吸急促、惊厥，严重者2-3天内进展为昏迷、脑疝甚至死亡。

-迟发型（婴儿期至儿童期起病）：多因感染、高蛋白饮食或疫苗接种等应激诱发。表现为间歇性高氨血症，症状较轻但易反复，包括头痛、呕吐、行为异常（如易怒、注意力不集中）、生长发育迟缓，部分患儿出现肝肿大（非特异性）。

-成人型（罕见）：可因长期未诊断或轻型突变导致，临床表现不典型，以慢性高氨血症相关神经损害为主，如学习能力下降、运动协调障碍，易被误诊为精神疾病。

（二）CTLN2（SLC25A13缺陷）

CTLN2由SLC25A13基因突变引起，亚洲人群（尤其日本）高发，发病率约1/100000。仅见于儿童后期至成人（多在20-50岁发病），男性多于女性（约5:1）。

-典型表现：以高氨血症相关肝性脑病为核心，多因饮酒、高蛋白饮食、感染或手术等诱发。前驱症状为持续性疲劳、食欲减退、恶心；急性发作时出现意识障碍（从嗜睡到昏迷）、扑翼样震颤、癫痫发作，部分患者伴精神异常（如攻击行为、幻觉）。

-肝脏损害：约30%患者合并肝脂肪变性，表现为转氨酶轻度升高，严重者可进展为肝硬化（但肝衰竭少见）。

-特征性实验室异常：空腹血瓜氨酸水平轻度升高（50-300μmol/L，正常＜50μmol/L），但餐后可显著升高；血/尿精氨酸水平降低，部分患者伴高甲硫氨酸血症。

二、诊断流程

（一）临床预警线索

1.新生儿期无诱因出现高氨血症（血氨＞200μmol/L），或儿童/成人期应激后突发意识障碍伴血氨升高（＞150μmol/L）；

2.血氨基酸分析显示瓜氨酸显著升高（CTLN1常＞1000μmol/L，CTLN2多为50-300μmol/L）；

3.尿有机酸检测：CTLN1尿乳清酸显著升高（因氨甲酰磷酸堆积进入嘧啶合成途径），CTLN2尿乳清酸正常或降低（因线粒体天冬氨酸缺乏限制嘧啶合成）；

4.排除其他高氨血症病因：如有机酸血症（尿酮体/有机酸异常）、脂肪酸氧化障碍（低酮性低血糖）、重症肝炎（胆红素/凝血功能异常）等。

（二）确诊检查

1.基因检测：为金标准。CTLN1需检测ASS1基因（定位于9q34.11），常见突变包括c.1195CT（p.R399W）、c.625CT（p.R209X）等；CTLN2需检测SLC25A13基因（定位于7q21.3），亚洲人群常见突变包括c.851_854del（ΔF284）、c.1638_1660dup（3kb重复）等。

2.酶活性检测：仅用于研究或基因检测未明确时，通过肝组织或皮肤成纤维细胞检测ASS1活性（CTLN1降低至正常10%以下）或线粒体天冬氨酸/谷氨酸转运功能（CTLN2降低）。

（三）分型鉴别要点

|特征|CTLN1|CTLN2|

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|致病基因|ASS1|SLC25A13|

|起病年龄|新生儿/婴儿为主|儿童后期至成人|

|血瓜氨酸水平|显著升高（＞1000μmol/L）|轻度升高（50-300μmol/L）|

|尿乳清酸|显著升高|正常或降低|

|肝脂肪变性|无|常见|

|遗传方式|常染色体隐性|常染色体隐性