管危险度评价和安全性评价方法.pptVIP

明确外来化合物对机体损害作用的存在与否定量评定接触剂量与损害程度关系确定人类实际接触量和接触情况对人群危险度的估计危险度评定的内容*第30页，共86页，星期日，2025年，2月5日外源化学物危险度评价的步骤 危害认定 剂量-反应关系评定 接触评定 危险度特征分析 *第31页，共86页，星期日，2025年，2月5日即定性评价阶段。目的：确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质、特点和强度如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。（一）危害认定（hazardidentification）*第32页，共86页，星期日，2025年，2月5日化学结构与理化特性用途、使用方式和范围在环境中稳定性1．危害认定的科学依据（1）待评化学毒物的资料*第33页，共86页，星期日，2025年，2月5日能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用，故不确定因素较少，易于确定因果关系，在危害认定中具有决定性意义。资料来源：职业性接触人群或环境污染区居民的调查、药物毒性的临床观察、意外事故的原因追查、志愿者试验等。（2）人群流行病学调查资料*第34页，共86页，星期日，2025年，2月5日体内试验和体外试验，是危险度评价的主要依据。（3）毒理学试验资料可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量-反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。*第35页，共86页，星期日，2025年，2月5日急性毒性试验；蓄积试验；亚慢性和慢性毒性试验；致突变试验；致畸试验和长期致癌试验；代谢动力学体内试验*第36页，共86页，星期日，2025年，2月5日Ames试验；外周血淋巴细胞染色体畸变试验；哺乳动物细胞正向突变试验；V79细胞转化试验；大鼠、小鼠的器官培养体外试验*第37页，共86页，星期日，2025年，2月5日2．危害性效应的分类（1）有阈值效应化学物质对于机体产生的一般毒效应，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即检测不到，即为有阈值效应。评价时要注意选择最敏感的指标，特别是应该重视对于中枢神经等系统和肝、肾等重要器官的损害作用。*第38页，共86页，星期日，2025年，2月5日（2）无阈值效应化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量-反应关系。EPA还提出：凡能引起生殖细胞基因点突变和/或染色体重排的化学毒物都具有零阈值。*第39页，共86页，星期日，2025年，2月5日是危险度评价的第二阶段，是定量评价危险度的第一步。在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值（criteria）。（二）剂量-反应关系评价（dose-responseassessment）*第40页，共86页，星期日，2025年，2月5日即安全评价法。通过评价确定待评物质的NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。1．有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价*第41页，共86页，星期日，2025年，2月5日（1）参考剂量(referencedose，RfD)：单位mg/(kg·d)即日平均接触剂量的估计值。人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变效应的危险度可低至不能检出的程度。*第42页，共86页，星期日，2025年，2月5日（2）不确定系数(uncertaintyfactor,UF)即安全系数(SF)：将实验动物的NOAEL或LOAEL向人外推的过程中，需缩小一定倍数来校正误差，确保安全。这一缩小的倍数即为UF或SF。又称外推系数(extrapolationcoefficient)；或转换系数(transfercoefficient)。*第43页，共86页，星期日，2025年，2月5日对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不确定系数UF。（3）确定RfD时需要考虑的问题UF又可分为标准化不确定系数UFs和修正系数（modi