酒精依赖病因学.pptVIP

（四）毒瘾基因通路毒品上瘾因素遗传基因占60%，剩下40%跟环境因素有关。通过分析过去30年中同行发表的1000多份有关毒瘾与基因和染色体区域联系的医疗出版物，研究人员也列出与吸毒成瘾相关的1500个基因的清单。在路径图中，其中一些基因比其他基因出现更频繁，科学家们已经将清单缩小至396个。研究人员就四类上瘾物质（可卡因、鸦片、酒精以及尼古丁）进行了研究，并构建出导致毒品上瘾的五种路线图，或称“分子路径”。第29页，共50页，星期日，2025年，2月5日第30页，共50页，星期日，2025年，2月5日第31页，共50页，星期日，2025年，2月5日第32页，共50页，星期日，2025年，2月5日中枢神经系统与药物依赖参与身体依赖的脑区有蓝斑，中脑导水管周围灰质，内侧丘脑、下丘脑、杏仁、黑质、苍白球等。药物精神依赖性形成的主要解剖基础是腹侧被盖区（VTA），投射到伏隔核（NAc）等中脑-边缘-皮层通路，又称中脑边缘多巴胺奖赏系统。第33页，共50页，星期日，2025年，2月5日不同依赖性药物作用的受体信号转导机制药物作用受体阿片类药物μδκ受体可卡因通过抑抑多巴胺转运体间接兴奋多巴胺受体安非他明通过增加多巴胺释放间接兴奋多巴胺受体酒精增强GABAA受体功能抑制NMDA受体功能大麻兴奋CB1、CB2受体（大麻素受体）致幻剂部分激活5-HT2A受体PCP拮抗NMDA受体第34页，共50页，星期日，2025年，2月5日（五）miRNA与酒精依赖Pietrzykowskietal.,PosttranscriptionalregulationofBKchannelsplicevariantstabilitybymiR-9underliesneuroadaptationtoalcohol.Neuron,2008,59:274-287.microRNA（miRNA）成为生命科学研究热点，长度约为20－23个核苷酸的非编码小RNA，通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致mRNA的降解或翻译抑制。接触酒精后，视上核（SON）和纹状体miR－9大量增加，且miR－9会阻断带有一个特殊的结合miR－9位点的BK（large-conductancecalcium-andvoltage-activatedpotassiumchannel）基因的表达，被阻断的细胞表现出高酒精敏感性。“放过”不带有miR－9结合位点的BK基因，没有被阻断的则敏感性低很多，并且伴随着耐受性的增加。第35页，共50页，星期日，2025年，2月5日（六）饮酒行为GWAS研究第36页，共50页，星期日，2025年，2月5日MethodsAlcoholconsumption(alcoholdrinkingtimes)AlcoholDrinking#0:no;1:1-2/week;2:3-6/week;3:7-10/week;4:10/week0:alcoholdrinkingtimes1/week1:alcoholdrinkingtimes≧1/weekAge(ys)AlcoholDrinking(n)NoAlcoholDrinking(n)Male51.65±18.2439286Female51.44±18.10328134OR=1.86,p0.0001χ2=15.894Table2.Subjects#h2=0.393(P=1.81E-26)in6006individualsfrom1131pedigrees

Table1.Phenotypes第37页，共50页，星期日，2025年，2月5日Methods:StatisticsLDanalyseswithHaploview(/mpg/haploview/);AllelicandhaplotypicassociationtestsimplementedinHelixTree(GoldenHelix,Bozeman,MT,USA).Slidingwindowhaplotypeassociationtests(5-SNPs)withthehaplotypetrendregression(HT