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降脂抗氧化合剂对ApoE-/-小鼠5-脂氧化酶通路的调节机制研究

一、引言

1.1研究背景与意义

心血管疾病已成为全球范围内威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。《中国心血管病报告2018》显示，我国心血管病患病率仍处于上升阶段，目前患病人数约为2.9亿，心血管病导致的死亡占居民疾病死亡的40%以上，居各类疾病首位。动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）作为心血管疾病的主要病理基础，其发病机制复杂，涉及脂质代谢紊乱、炎症反应、内皮细胞损伤等多个环节。

近年来，炎症免疫学说在动脉粥样硬化发病机制中受到广泛关注，越来越多的研究表明动脉硬化是一种炎症性疾病。在炎症反应过程中，5-脂氧化酶（5-lipoxygenase，5-LO）通路发挥着关键作用。5-LO催化花生四烯酸（arachidonicacid，AA）转化成白三烯（leukotrienes，LTs），LTs是参与炎症反应的重要炎性介质，在动脉粥样硬化的炎症发生、发展以及降低斑块稳定性等方面扮演重要角色。研究发现，5-LO在动脉硬化血管的巨噬细胞、树突状细胞、泡沫细胞、中性粒细胞以及肥大细胞中均呈现过表达。临床研究也表明，对急性冠脉综合征患者使用5-LO抑制剂治疗后，非钙化斑块的体积减少，进一步证实了5-LO通路在人类动脉粥样硬化病变中的作用。

ApoE基因敲除（ApoE-/-）小鼠由于缺乏功能性APOE蛋白，清除血浆脂蛋白的能力严重受损，造成总胆固醇水平升高，并可自发形成动脉粥样硬化，是研究动脉粥样硬化的常用动物模型。通过高脂饮食喂养，可诱导ApoE-/-小鼠胆固醇水平升高程度和动脉粥样硬化硬块形成的情况进一步加剧，能很好地模拟人类动脉粥样硬化的病理过程，为研究动脉粥样硬化相关机制提供了良好的实验对象。

降脂抗氧化合剂作为一种具有降脂、抗氧化功效的制剂，在临床研究中已显示出对高脂血症患者的良好治疗效果。相关研究表明，其能显著改善痰瘀互结型高脂血症患者的临床症状，降低血脂水平，在治疗高血压病合并高脂血症患者时，也能有效改善中医证候，调节舒张压，降低甘油三酯。然而，目前关于降脂抗氧化合剂对动脉粥样硬化过程中5-脂氧化酶通路表达影响的研究较少。深入探究降脂抗氧化合剂对ApoE-/-小鼠5-脂氧化酶通路表达的影响，不仅有助于进一步揭示其治疗动脉粥样硬化相关疾病的作用机制，为临床应用提供更坚实的理论基础，还可能为开发新型的动脉粥样硬化治疗药物和策略提供新的思路和方向，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在5-脂氧化酶通路的研究方面，国外起步较早且研究较为深入。早在20世纪70年代，就有学者发现5-LO在炎症反应中发挥作用，后续大量研究逐渐明确了其在动脉粥样硬化中的关键角色。研究表明，5-LO催化花生四烯酸生成白三烯，而白三烯作为重要炎性介质，参与动脉粥样硬化的炎症发生、发展及降低斑块稳定性等过程。如对急性冠脉综合征患者使用5-LO抑制剂VIA-2291治疗24周后，通过冠脉64排CT检测发现非钙化斑块体积减少，有力证实了5-LO通路在人类动脉粥样硬化病变中的作用。在5-LO通路与其他机制的联系研究上，国外也取得了诸多成果，发现其与氧化应激、细胞凋亡等过程相互影响，共同推动动脉粥样硬化的发展。

国内对5-脂氧化酶通路的研究近年来也日益增多。在动脉粥样硬化相关研究中，学者们通过动物实验和临床研究进一步验证和拓展了5-LO通路的作用机制。有研究利用兔血管球囊损伤或支架植入术模型，发现LTB4及半胱氨酰白三烯对MMP2和MMP9在斑块的表达有正调控作用，揭示了5-LO通路通过调控基质金属蛋白酶表达影响斑块稳定性的机制。在研究5-LO通路与其他疾病的关系上，国内也有新的发现，如在非酒精性脂肪性肝炎中，发现5-LO炎症通路通过上调中性粒细胞粘附浸润相关因子，诱导中性粒细胞浸润，促进疾病进展。

对于ApoE-/-小鼠模型，国外自其建立以来，就广泛应用于动脉粥样硬化及相关疾病的研究。通过不同的实验处理，深入探究了动脉粥样硬化的发病机制。有研究通过基因编辑技术，在ApoE-/-小鼠基础上构建双基因敲除或多基因修饰小鼠，用于研究基因间的相互作用对动脉粥样硬化的影响。在药物研发方面，利用ApoE-/-小鼠评估新型降脂、抗炎药物对动脉粥样硬化的治疗效果，为临床药物开发提供了重要依据。

国内对ApoE-/-小鼠模型的应用也十分广泛。通过高脂饮食诱导ApoE-/-小鼠形成动脉粥样硬化模型，研究各种干预措施对动脉粥样硬化的影响。有研究观察中药复方对ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块稳定性的影