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多沙唑嗪及其光学异构体对兔血压及尿道压的立体选择性差异探究

一、引言

1.1研究背景与目的

多沙唑嗪作为一种新型选择性α1受体阻断剂，在医疗领域有着广泛的应用。自1988年由Pfizer制药公司研制成功并于丹麦首次上市以来，它凭借其独特的药理机制，在高血压治疗和良性前列腺增生（BPH）治疗中占据了重要地位。在高血压治疗方面，多沙唑嗪通过选择性、竞争性地阻断突触后α1受体，使血管舒张，进而降低血压。这种作用不仅能够有效降低外周血管阻力，还能在一定程度上改善微循环，减轻心脏的前后负荷，对心血管系统的整体健康有着积极的影响。而在BPH治疗中，多沙唑嗪不仅可以通过阻断α1受体来缓解前列腺平滑肌的紧张，改善尿路梗阻症状，还具有促进前列腺细胞凋亡、使前列腺缩小的作用，从多个角度助力前列腺增生症的治疗，这也使得它成为FDA批准的可与非那雄胺联合应用治疗BPH的药物之一。此外，多沙唑嗪对血脂代谢也表现出良好的调节作用，它能够明显降低血浆甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平，减少血管壁的胶原合成，同时提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，降低低密度脂蛋白（LDL），使HDL/LDL和（HDL-C）/TC比值显著升高，从而有效降低冠状动脉疾病的易患性和危险性。

然而，如同许多药物一样，多沙唑嗪也存在一些不良反应。临床研究表明，其不良反应发生率与其他降压药相近，主要表现为体位性低血压、头痛、晕眩、紧张焦虑等。这些不良反应虽然在大多数患者的耐受范围内，但仍会对患者的治疗体验和生活质量产生一定的影响，尤其对于一些身体较为虚弱或对药物反应较为敏感的患者来说，这些不良反应可能会成为影响治疗依从性的重要因素。

随着手性药物研究在20世纪末受到广泛重视，多沙唑嗪的光学异构体逐渐进入研究者的视野。通过HPLC技术和高效毛细管电泳技术，多沙唑嗪被成功分离为单一光学异构体（+）多沙唑嗪和（-）多沙唑嗪。已有研究初步揭示了这两种异构体在药理活性上的差异，例如在兔离体胸主动脉、颈动脉、肠系膜动脉等血管标本实验中，（-）多沙唑嗪对血管α1受体的阻断作用明显弱于（+）多沙唑嗪；静脉或十二指肠给予（-）多沙唑嗪时，其降低麻醉大鼠动脉血压的作用也明显弱于（+）多沙唑嗪。但令人关注的是，（-）多沙唑嗪在降低麻醉大鼠和豚鼠的膀胱排尿压方面，却表现出与（+）多沙唑嗪相同的作用，这一现象暗示了（-）多沙唑嗪的药理活性在心血管系统和下尿路系统之间存在立体结构的选择性。

尽管已有上述发现，但在多沙唑嗪光学异构体对血压及尿道压影响的研究方面，仍存在诸多空白和不确定性。不同光学异构体对兔血压及尿道压的具体作用机制如何？这种作用是否存在剂量依赖性？它们之间的立体选择性差异是否会受到其他生理因素的影响？这些问题的解答对于深入理解多沙唑嗪的药理作用，优化临床用药方案，提高治疗效果具有重要的意义。基于此，本研究旨在深入探讨多沙唑嗪及其光学异构体对兔血压及尿道压的立体选择性，通过严谨的实验设计和科学的研究方法，系统地分析不同异构体在不同剂量下对兔血压及尿道压的影响，揭示其潜在的作用机制，为临床合理用药提供更为坚实的理论基础和实验依据。

1.2国内外研究现状

多沙唑嗪作为一种重要的α1受体阻断剂，其药理作用及临床应用在国内外都受到了广泛关注。在国外，自1988年由Pfizer制药公司研制成功并于丹麦首次上市后，便迅速成为研究热点。众多临床研究表明，多沙唑嗪在高血压治疗中表现出色，通过选择性、竞争性地阻断突触后α1受体，使血管舒张，有效降低外周血管阻力，从而降低血压，同时还能改善微循环，减轻心脏前后负荷。在良性前列腺增生（BPH）治疗领域，多沙唑嗪不仅能够阻断α1受体，缓解前列腺平滑肌紧张，改善尿路梗阻症状，还被发现具有促进前列腺细胞凋亡、缩小前列腺体积的作用，这使得它成为FDA批准的可与非那雄胺联合应用治疗BPH的药物之一。此外，多沙唑嗪对血脂代谢的积极影响也备受关注，研究显示它能明显降低血浆甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平，减少血管壁的胶原合成，提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，降低低密度脂蛋白（LDL），使HDL/LDL和（HDL-C）/TC比值显著升高，降低冠状动脉疾病的易患性和危险性。

然而，多沙唑嗪的不良反应也不容忽视，其发生率与其他降压药相近，主要包括体位性低血压、头痛、晕眩、紧张焦虑等，这些不良反应在一定程度上限制了其临床应用。随着手性药物研究在20世纪末的兴起，多沙唑嗪的光学异构体逐渐进入研究者的视野。国外学者率先利用HPLC技术和高效毛细管电泳技术成功分离出多沙唑嗪的单一光学异构体（+）多沙唑嗪和（-）多沙唑嗪，并对其药理活性展开研究。研究发现，在兔离体胸主动脉、颈动脉