强直性脊柱炎：遗传风险剖析与全基因组SNPs连锁及关联研究.docxVIP

强直性脊柱炎：遗传风险剖析与全基因组SNPs连锁及关联研究

一、引言

1.1研究背景

强直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，AS）是一种主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现的慢性炎症性疾病，属血清阴性脊柱关节病的范畴。其特征性病理变化是肌腱、韧带、骨骼的附着点病变，以及韧带钙化与骨性强直。

AS患者多有关节病变，且大多数先侵犯骶髂关节，逐渐累及脊柱，导致脊柱活动受限，严重时可出现脊柱强直、驼背畸形等，极大地影响患者的生活质量。不仅如此，AS还可能并发主动脉炎、虹膜炎、肾淀粉样变等关节外疾病，给患者的身体健康带来多方面的威胁。

流行病学研究表明，AS在全球范围内均有发病，不同种族和地区的发病率存在差异。在白种人中的发病率为0.1%-0.3%，黄种人中的发病率约为0.2%，好发年龄为10-40岁，且男性发病多于女性，病情也相对更严重。

家系研究发现，AS存在明显的家族聚集倾向，被列入多基因遗传病范畴。遗传因素在AS的发病中起着重要作用，研究表明，AS的遗传度高达90%以上。人类白细胞抗原B27（HLA-B27）与AS的发病密切相关，90%左右的AS患者HLA-B27呈阳性。然而，HLA-B27阳性人群中仅有约5-10%会发展为AS，这表明除了HLA-B27外，还有其他遗传因素参与了AS的发病过程。

全基因组关联研究（Genome-WideAssociationStudy，GWAS）是在全基因组水平上，以单核苷酸多态性（SingleNucleotidePolymorphism，SNP）作为分子遗传标记，进行病例-对照关联分析，从而筛选出与复杂性状相关的遗传变异的研究方法。近年来，随着GWAS技术的不断发展和应用，已经发现了多个与AS相关的易感基因位点。这些研究成果为深入了解AS的发病机制提供了重要线索，但目前仍有许多未知的遗传因素有待探索。

综上所述，AS作为一种严重影响患者生活质量的慢性疾病，其遗传风险及相关基因的研究具有重要意义。通过深入研究AS的遗传因素，不仅可以进一步揭示其发病机制，为早期诊断和精准治疗提供理论依据，还能为疾病的预防和遗传咨询提供有力支持。

1.2研究目的与意义

本研究旨在通过全面且深入的研究，系统地探索强直性脊柱炎的遗传风险因素及相关基因，为临床防治工作提供坚实的理论依据。具体而言，研究目的主要涵盖以下几个方面：

明确遗传风险因素及风险率：通过在全国范围内开展多中心的遗传流行病学调查，全面收集强直性脊柱炎患者的临床资料和家族史信息，运用科学的统计分析方法，准确寻找影响AS遗传的风险因素。同时，精确计算各级亲属的患病风险率，深入了解AS的遗传风险现状，为遗传咨询和疾病预防提供关键数据支持。

寻找易感基因区域及基因：借助全基因组密集型芯片技术，对AS家系的患者进行全基因组扫描，并进行连锁分析，从而精准定位与AS疾病和临床表型相关的易感区域。在此基础上，通过关联分析，在易感区域中深入挖掘与AS发病密切相关的易感基因，进一步揭示AS的发病机制。

验证易感基因并探索发病机制：针对全基因组芯片全扫阶段发现的有意义的单核苷酸多态性（SNP），在更大规模的样本中进行验证，以确保研究结果的可靠性和重复性。结合功能基因组学等多学科技术，深入探索这些易感基因在AS发病过程中的作用机制，为开发新的治疗靶点和干预措施奠定理论基础。

本研究具有重要的理论意义和临床应用价值：

理论意义：深入研究AS的遗传风险因素和相关基因，有助于进一步揭示AS的发病机制，填补该领域在遗传研究方面的部分空白，丰富对多基因遗传病发病机制的认识，为其他复杂疾病的遗传研究提供借鉴和参考。

临床应用价值：明确AS的遗传风险因素和风险率，能够为遗传咨询提供科学依据，帮助患者及其家属了解疾病的遗传规律，做出合理的生育决策。确定易感基因区域和基因，有助于开发新的诊断标志物，实现AS的早期诊断和精准治疗，提高治疗效果，改善患者的生活质量，减轻社会和家庭的负担。

1.3国内外研究现状

在强直性脊柱炎遗传风险研究方面，国内外学者已取得一定成果。早期研究便已明确AS具有显著的遗传倾向和家族聚集性，遗传度高达90%以上。HLA-B27与AS发病的紧密关联也早已被发现，在不同种族人群中，AS患者HLA-B27的阳性率存在差异，如白种人患者中HLA-B27阳性率约为80%-90%，黄种人患者中则约为90%。国内中山大学附属第三医院的研究团队通过对大量AS患者和健康对照人群的研究，进一步深入分析了HL