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右丙亚胺：曲妥珠单抗与蒽环类药物心脏毒性的防治利刃与作用机制探究

一、引言

1.1研究背景

癌症作为严重威胁人类健康的重大疾病，其发病率和死亡率一直居高不下。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，全球新发癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例。在众多的癌症治疗手段中，化疗和靶向治疗占据着重要地位，显著提高了癌症患者的生存率和生活质量。然而，这些治疗药物在发挥抗肿瘤作用的同时，也常常引发一系列不良反应，其中心脏毒性尤为突出，严重限制了其临床应用，成为亟待解决的问题。

曲妥珠单抗作为一种人源化抗HER2单克隆抗体，在HER2阳性乳腺癌、胃癌等多种癌症的治疗中展现出卓越疗效。相关研究表明，在HER2阳性乳腺癌患者中，使用曲妥珠单抗联合化疗方案，可使患者的无病生存率提高30%-50%。但不容忽视的是，曲妥珠单抗具有明显的心脏毒性，其导致的心脏毒性主要表现为无症状性左室射血分数（LVEF）下降，严重时可发展为有症状的显性心力衰竭。有研究统计，曲妥珠单抗治疗导致症状性充血性心力衰竭的发生率为0.8%-5.1%，左室射血分数下降的发生率为3.5%-19%。这种心脏毒性不仅降低了患者的生活质量，还可能影响后续治疗的顺利进行，甚至危及生命。

蒽环类药物如多柔比星、表柔比星等，是一类广泛应用于多种恶性肿瘤化疗的经典药物，对乳腺癌、淋巴瘤、白血病等多种癌症均有显著疗效。以乳腺癌治疗为例，蒽环类药物联合其他化疗药物组成的方案，能使早期乳腺癌患者的复发风险降低20%-30%。但其心脏毒性问题也极为严峻，可分为急性毒性和慢性毒性。急性心脏毒性通常在用药过程中或用药后短时间内出现，表现为心包炎和心肌炎等心功能下降症状，一般可通过停药逆转；慢性心脏毒性则多在用药后数月至数年后出现，呈剂量依赖性，主要以充血性心力衰竭为表现。随着蒽环类药物累积剂量的增加，心脏毒性的发生率显著上升，严重影响患者的长期生存和生活质量。

由于曲妥珠单抗和蒽环类药物在癌症治疗中的不可或缺性，如何有效防治它们所引起的心脏毒性，成为肿瘤治疗领域的研究热点和临床关注焦点。目前，临床上虽有一些监测和防治措施，但仍存在诸多不足。例如，现有的监测指标如LVEF，在早期心脏毒性检测中敏感度有限，往往在心脏损伤已经较为明显时才能被检测到；而在防治方面，常规的药物干预效果并不理想，且可能带来其他不良反应。因此，寻找一种安全有效的防治药物，具有重要的临床意义和现实需求。

右丙亚胺作为一种新型的心脏保护剂，近年来逐渐受到关注。它是螯合剂EDTA的类似物，能够穿透细胞膜，在细胞内发生酶催化和非酶催化水解反应，其终产物与一些中间体均具有铁螯合作用。一方面，右丙亚胺可以与游离态铁离子螯合；另一方面，它还能从Fe3+-蒽环类螯合物中夺取Fe3+，从而抑制Fe3+-蒽环类螯合物诱导的自由基产生，进而发挥抑制蒽环类药物心脏毒性的作用。有研究表明，在接受蒽环类药物化疗的乳腺癌患者中，使用右丙亚胺进行心脏保护，可使患者的心衰发生率明显降低。此外，右丙亚胺在无铁无酶的情况下，本身就具有清除自由基（如超氧阴离子自由基、羟基自由基等）、抗氧化的作用，这为其防治心脏毒性提供了更全面的理论基础。然而，目前关于右丙亚胺对曲妥珠单抗、蒽环类药物引起的心脏毒性防治效果及其机制的研究仍不够深入和系统，存在许多有待探索和明确的问题。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究右丙亚胺对曲妥珠单抗、蒽环类药物引起的心脏毒性的防治效果，并阐明其潜在作用机制。通过动物实验和临床研究，对比使用右丙亚胺与未使用右丙亚胺的癌症患者在接受曲妥珠单抗和蒽环类药物治疗过程中心脏功能指标的变化，评估右丙亚胺的心脏保护效果；同时，从细胞和分子层面研究右丙亚胺对心肌细胞的保护作用，以及对相关信号通路和基因表达的影响，揭示其防治心脏毒性的内在机制。

本研究具有重要的临床意义。在临床实践中，曲妥珠单抗和蒽环类药物是癌症治疗的重要药物，但心脏毒性严重影响患者的治疗耐受性和生存质量，甚至导致治疗中断，限制了其广泛应用。若能明确右丙亚胺对这两类药物心脏毒性的防治效果及机制，将为临床提供更安全有效的治疗方案。一方面，可减少心脏毒性对患者的危害，降低心力衰竭等严重心脏事件的发生率，提高患者的生活质量；另一方面，有助于保证癌症治疗的顺利进行，使更多患者能够从曲妥珠单抗和蒽环类药物的治疗中获益，从而提高癌症的治疗效果和患者生存率。

从理论发展角度来看，本研究也具有不可忽视的价值。尽管右丙亚胺已被用于心脏保护，但其对曲妥珠单抗和蒽环类药物心脏毒性的防治机制尚未完全明确。深入研究右丙亚胺的作用机制，有助于丰富对药物心脏毒性和心脏保护机制的认识，为开发更有效的心脏保护