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自噬在多倍体肿瘤巨细胞中的双重作用

【摘要】多倍体肿瘤巨细胞（polyploidgiantcancercell，PGCC）是恶性

肿瘤细胞中一类独特的亚群，部分PGCC具有肿瘤干细胞特性，能够通过衰老逃

逸获得增殖活性，是肿瘤治疗耐药和疾病复发的重要原因。作为一种维持细胞稳

态的动态循环过程，自噬在影响PGCC命运方面发挥着保护性和致死性的双重作

用，尽管PGCC通过自噬维持自身存活，促进衰老逃逸和肿瘤干性的获得，但是

自噬的过度激活也能增强PGCC对治疗的敏感性，促进细胞的死亡。本文综合目

前自噬在PGCC中的研究进展，探讨靶向PGCC自噬机制治疗策略的可行性，为未

来癌症的治疗干预提供一个新视角。

多倍体肿瘤巨细胞（polyploidgiantcancercell，PGCC）是恶性肿瘤细

胞中一类独特的亚群，其形成源于肿瘤细胞对各种生理性和病理性应激的反应

［1］，形成机制主要涉及内复制细胞周期和细胞融合［2］。PGCC通常具有显

著的细胞核异型，特征性地表现为核质比增高，细胞核的形状不规则、深染，部

分细胞具有显著的核仁，可见核分裂象，甚至病理性核分裂象［2］。近年来越

来越多的证据表明PGCC也具有肿瘤干细胞特性［3］，可以发生衰老逃逸并获得

增殖活性［4-5］，以出芽和病毒爆裂样分裂等有别于真核细胞传统有丝分裂的

生长方式产生子代细胞［6］，不仅与高级别肿瘤以及患者的不良预后相关［7］，

也是肿瘤治疗抵抗和疾病复发的重要原因。自噬是细胞的一种保守的自我消化过

程，能够消除受损和多余的细胞器、错误折叠或聚集的蛋白质，参与PGCC形成

及其子代细胞的繁衍和肿瘤干性的维持［8-9］。本文就目前自噬在PGCC中的

相关研究进行综述，以期探讨靶向PGCC自噬机制治疗策略的可行性。

一、自噬在癌症中的研究进展

自噬是细胞在自噬相关基因（autophagyrelatedgene，ATG）的调控下，

将细胞内物质通过溶酶体进行降解，实现细胞成分的基础周转并为能量产生提供

大分子前体物质的动态过程［10］。自噬在维持细胞稳态中发挥重要作用，其发

生过程大致分为自噬启动、囊泡成核、自噬体膜延伸、自噬溶酶体形成以及囊泡

内底物降解5个连续的阶段［10］。自噬体属于亚细胞结构，透射电镜可以观察

到自噬不同阶段的形态学改变，包括隔离膜（自噬初期）、自噬小体（自噬中期）

和自噬溶酶体（自噬后期）［11］。各种生理性和病理性应激都是触发自噬的重

要因素，通过抑制mTORC1激活ULK1复合物［10］，进而活化Ⅲ类PI3K复合物，

诱导囊泡成核，通过PI3K招募PI3P结合分子，形成自噬前体［12］。自噬前体

逐渐延伸并完全包裹底物形成自噬体，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，最

终完成对囊泡内底物的降解［13］。在此期间AMPK/mTOR/ULK1和PI3K/AKT/mTO

R信号通路在自噬中发挥重要调控作用，前者参与自噬启动，后者诱导自噬抑制

［13］。

自噬对肿瘤细胞通常发挥保护作用。自噬基因和相关信号调控因子的转录和

翻译能影响癌症的发生和演进，p21活化激酶1通过提高肿瘤细胞中ATG5的蛋

白稳定性并增强ATG12-ATG5复合物与ATG16L1的亲和力，促进自噬体的形成和

胶质瘤的发生［14］；下调自噬基因的表达能够显著抑制原发肿瘤的生长［15］。

此外，自噬也是一种有效的肿瘤逃逸机制，与多种癌症的治疗抵抗相关［10］，

mTOR通路是调控化疗敏感性的关键信号，当其被抑制时，化疗会产生具有衰老

表型的耐药细胞亚群，这些细胞的存活取决于自噬，抑制自噬或沉默PIK3C3或

ATG12均可以在体内外有效地阻断肿瘤细胞对阿霉素的耐药性［16］。

但是自噬机制的过度激活也会导致细胞的死亡，其机制主要包括自噬依赖型

细胞死亡（autophagy-dependentcelldeath，ADCD）和自噬介导型细胞死亡

（autophagy-mediatedcelldeath，AMCD）两种模式，二者并非彼此独立，可

以同时触发或相互转化［17］。ADCD高度依赖自噬，亦称为自噬性细胞死亡，

由于细胞内容物被不受控制地降解，使细胞微环境受到破坏，进而导致细胞死亡，

属于一种程序性死亡。有研究报道，阿片受体激动剂Loperamide（抑制电压门

控的P/Q型Ca2+通道）或抗精神病药物Pimozide［拮抗D（2）/D（3）多巴胺

受体和5-羟色胺受体7］能够过度激活自噬和破坏