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UGT1A1基因多态性与乳腺癌发病风险关联的深度剖析

一、引言

1.1研究背景

乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的身心健康。据统计，全球每年约有120万-140万妇女被诊断为乳腺癌，约50万患者死于该病。近年来，我国乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，且年轻化趋势愈发明显，给社会和家庭带来了沉重的负担。乳腺癌不仅会影响患者的生活质量，如乳房切除对患者心理和社交产生负面影响，治疗过程中的不良反应如疲劳、恶心、呕吐等也会降低生活质量；在病情严重时，乳腺癌还会危及生命，若癌细胞扩散到身体其他部位，会导致器官功能受损，最终可能导致患者死亡；与此同时，其治疗费用也会给患者家庭带来巨大的经济压力。

大量研究表明，乳腺癌的发生是一个多因素、多步骤的复杂过程，涉及遗传因素、生活方式、环境因素等多个方面。其中，遗传因素在乳腺癌的发病中起着至关重要的作用，约占发病病因的1/4。乳腺癌的遗传生物学标志主要表现为两种形式，即外显率较高的突变基因，如乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2的突变，和外显率较低的多态性基因，如代谢酶基因、DNA损伤修复基因、细胞因子以及抑癌基因等，这些基因与散发性乳腺癌的发生密切相关。基因多态性是指人群内基因序列的差异，主要通过改变蛋白质的表达水平、功能以及细胞内外被修饰因素的相互作用，从而产生相应的肿瘤易感性。对基因多态性与乳腺癌发病风险相关性的研究，有助于深入探讨相关基因之间及其与环境间的相互作用，从而更好地制定肿瘤预防策略，保护易感人群，这对于乳腺癌的一级预防具有重要意义。

UGT1A1基因是UGTs基因家族中的一员，位于染色体2q37上。其产物尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1的主要功能是使各种不同外源性药物和内生底物葡萄糖醛酸化，增加底物的极性，使其更易从体内清除，如胆红素、雌激素、伊立替康等。UGT1A1基因具有高度的多态性，以插入、缺失、单核苷酸多态性等形式表现出序列间很大的个体差异。目前研究最多的突变主要集中在UGT1A1基因启动子区TATA序列及第1外显子区突变。UGT1A1基因启动子区存在大量TA碱基重复序列，最常见的为6个TA重复序列，即（TA6/TA6或1/1）；UGT1A128为7个TA重复序列，包括纯合突变型（TA7/TA7或28/28）和杂合突变型（TA6/TA7或1/28）。UGT1A16的多态性表现为211G＞A，形成3种基因型：G/G、A/G和A/A，且UGT1A1*6的多态性目前仅在亚洲人群中发现。

已有研究证明BRCA1、BRCA2、HER-2、p53抑癌基因、CYP1A1及UGT1A1与乳腺癌有着密切的关系。Leung等通过在乳腺癌细胞MCF-7细胞中分别表达野生型UGT1A1与CYP1A1来测定乳腺癌细胞的增殖速度，结果显示表达UGT1A1细胞的肿瘤细胞增殖速度明显减慢，从而证明高表达UGT1A1可以保护DNA免受异型物质的损伤。美国一项关于UGT1A128与非洲裔黑人女性乳腺癌发病关系的临床试验对200名乳腺癌患者及正常人进行UGT1A1基因检测，最终结果证明UGT1A1基因启动子区TATA序列TA7/TA8突变在未绝经及ER阴性人群中，患乳腺癌风险明显增高。一项来自中国乳腺癌患者UGT1A128多态性分析指出，乳腺癌患者与对照组相比整体突变率无明显差别，但进一步进行亚组分析得出，年龄小于40岁含UGT1A128等位基因人群，患乳腺癌概率更高，提示UGT1A128可能是小于40岁中国女性患乳腺癌的危险因素。然而，目前国内外对不同地域及人种UGT1A1基因多态性与乳腺癌发病风险的关系报道相对较少，UGT1A1基因多态性作为乳腺癌发病的危险因素还需要更多的临床实验支持。

此外，UGT1A1基因多态性还与药物代谢密切相关。在乳腺癌的治疗中，药物治疗是重要的手段之一，但由于患者基因的差异，一些常规用药可能会导致严重的副作用。UGT1A1基因多态性会影响药物代谢，导致药物的毒性发生变化。因此，深入研究UGT1A1基因多态性与乳腺癌发病风险的关系，不仅有助于揭示乳腺癌的发病机制，还能为乳腺癌的个性化治疗提供重要的理论依据，具有重要的临床意义。

1.2研究目的和意义

本研究旨在通过对特定人群中乳腺癌患者与健康对照人群的UGT1A1基因多态性进行检测与分析，深入揭示UGT1A1基因多态性与乳腺癌发病风险之间的关联。具体而言，将系统研究UGT1A1基因常见突变位点（如UGT1A128、UGT1A16等）在不同基因型人群中的分布情况，对比乳腺癌患者和健康人群