STAT3在甲状腺癌中的角色深度剖析：从表达特征到基因沉默对增殖侵袭的影响.docxVIP

STAT3在甲状腺癌中的角色深度剖析：从表达特征到基因沉默对增殖侵袭的影响

一、引言

1.1研究背景

甲状腺癌作为内分泌系统中最为常见的恶性肿瘤，近年来其发病率在全球范围内呈现出显著的上升趋势。2020年，国际癌症研究机构发布的《全球癌症统计报告》显示，中国甲状腺癌发病例数达22.1万，已成为全国发病率第七名的癌种。在女性群体中，甲状腺癌的发病率增长态势更为突出，部分地区已跻身女性十大肿瘤之列，甚至在一些经济发达地区如江浙、京津等地，位居女性肿瘤发病率之首。从2000年到2016年，我国甲状腺癌发病率在短短16年间增长了20倍。这种发病率的快速上升，引起了医学界的广泛关注。

甲状腺癌发病率上升的原因是多方面的。一方面，现代医学技术的飞速发展，使得检查设备的精细度大幅提高。例如，现在的彩超能够清晰地检测出2-3毫米的小结节，这使得原本难以发现的甲状腺结节（包括甲状腺癌）得以被检测出来。另一方面，甲状腺癌筛查的普及也是一个重要因素。过去，颈部并非常规体检的筛查项目，而如今甲状腺癌彩超的广泛应用，使得更多的病例被筛出。尽管诊断技术的提升有助于甲状腺癌的早发现、早诊断，提高了治愈率，但甲状腺癌的治疗仍然面临着诸多挑战。

目前，甲状腺癌的治疗手段主要包括外科手术、放射性碘治疗、内分泌治疗以及靶向治疗等。然而，对于一些晚期或转移性甲状腺癌患者，这些治疗方法的效果往往不尽如人意。部分患者对放射性碘治疗不敏感，导致疾病难以得到有效控制，最终进展为致死性疾病。因此，深入探究甲状腺癌的分子机制，寻找新的治疗靶点和策略，对于提高甲状腺癌的治疗效果、改善患者的预后具有至关重要的意义。

信号传导及转录激活蛋白3（STAT3）作为一种重要的转录因子，在细胞信号转导和基因表达调控中扮演着核心角色。在正常细胞中，STAT3的激活是瞬时且受到严格调控的，它参与免疫反应、细胞增殖、分化以及维持细胞稳态等多种生物学过程。然而，在多种人类癌症中，STAT3却常常被持续或过度激活，这通常与不良的临床预后密切相关。作为一个转录因子，STAT3能够调控一系列与癌细胞生存、增殖、血管生成、侵袭、转移、耐药性和免疫逃避有关的基因。在乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、头颈鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、卵巢癌和脑瘤等多种恶性肿瘤中，都检测到了组成型活性STAT3。在甲状腺癌中，STAT3的异常激活也被发现与肿瘤的发生、发展密切相关。研究表明，STAT3的异常激活可能通过调节抗凋亡蛋白Bcl-xL和Bcl-2、增殖相关蛋白CyclinDl和c-Myc、促血管发生因子VEGF，以及侵袭和转移相关蛋白MMP-2和MMP-9等基因的表达，从而促进甲状腺癌细胞的增殖、侵袭和转移。因此，深入研究STAT3在甲状腺癌中的作用机制，有望为甲状腺癌的治疗提供新的靶点和策略。

1.2STAT3概述

信号传导及转录激活蛋白3（STAT3）是信号转导与转录激活因子（STAT）蛋白家族的重要成员，在细胞的生理和病理过程中发挥着举足轻重的作用。STAT3蛋白由770个氨基酸组成，包含6个功能保守结构域。氨基末端结构域（NTD）参与STAT蛋白与多个共同DNA位点的协同结合，在基因转录调控的精准性和协同性方面发挥作用，如同一个精密的“分子拼图”组件，确保STAT3与特定DNA序列的正确对接。螺旋卷曲结构域（CCD）则在向受体募集STAT3以及后续的磷酸化、二聚化和核转位过程中至关重要，它像是一个“信号传递使者”，将细胞表面的信号准确无误地传递到细胞核内。DNA结合结构域（DBD）能够识别和结合特定的共同DNA序列，如同“基因密码锁的钥匙”，开启基因转录的大门。连接结构域（Linker）连接DBD和SH2，起到桥梁作用，保证不同结构域之间的有效沟通和协作。SRC同源2结构域（SH2）通过与相对亚基中的磷酸化酪氨酸残基相互作用来实现STAT3分子的二聚化，是STAT3激活和信号传导的关键节点，好比电路中的“开关”，控制着信号的传递。羧基末端反式激活结构域（TAD）则负责与转录机器结合，调节基因的转录，是基因表达调控的“指挥官”。

在正常生理状态下，细胞因子（如IL-6、干扰素-α等）、生长因子（如血小板源性生长因子、表皮生长因子等）以及G蛋白（如促甲状腺素类、巨噬细胞炎症蛋白质等）与细胞表面的相应受体结合，引发一系列级联反应。以经典的JAK-STAT3信号通路为例，受体结合配体后，激活与之关联的Janus激酶（JAK），活化后的JAK将膜上受体磷酸化，STAT3蛋白通过SH2结构域