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β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成工艺优化与创新研究

一、引言

1.1研究背景与意义

在现代医学中，抗菌药物的合理应用对于治疗感染性疾病起着至关重要的作用。然而，细菌耐药性问题日益严重，成为全球公共卫生领域的一大挑战。据世界卫生组织（WHO）报告，每年因耐药菌感染导致的死亡人数不断攀升，严重威胁人类健康。其中，β-内酰胺酶的产生是细菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制之一。β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环，使其失去抗菌活性。为解决这一问题，β-内酰胺酶抑制剂应运而生。

他唑巴坦作为一种高效的β-内酰胺酶抑制剂，在抗菌领域具有不可或缺的地位。他唑巴坦最早由日本大鹏制药公司开发，化学名为3α-甲基-7-氧代-3β-（1H-1,2,3,-三唑-1-亚甲基）-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2α-羧酸4，4-二氧化物。它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，这一结构优化使其抑酶效果显著提高。他唑巴坦具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点，能与多种β-内酰胺类抗生素产生协同作用，有效增强抗菌活性，拓宽抗菌谱。例如，他唑巴坦与哌拉西林组成的复方制剂（哌拉西林：他唑巴坦=8：1），即注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，是一种广谱的抗菌药物。哌拉西林是半合成青霉素类抗生素，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起到杀菌作用，但是容易被细菌产生的β-内酰胺酶水解而产生耐药性，而他唑巴坦是β-内酰胺酶抑制剂，二者联合应用可极大地增强哌拉西林的抗菌活性。临床上，该复方制剂可用于治疗对本品敏感的葡萄球菌属、大肠杆菌属、枸橼酸菌素、克雷白菌属、肠杆菌属以及绿脓杆菌等引起的复杂性膀胱炎、肾盂肾炎、下呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔内感染、皮肤软组织感染、细菌性败血症、妇科感染、骨关节感染、多种细菌混合感染等。在一项针对医院获得性肺炎患者的临床研究中，使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗后，患者的临床症状得到明显改善，治愈率较高，充分体现了他唑巴坦在抗菌治疗中的重要作用。

尽管他唑巴坦在抗菌治疗中效果显著，但其合成过程存在诸多问题。传统工业化路线需要使用叠氮钠、高锰酸钾、醋酸乙烯酯等易燃易爆化学品，存在较高的安全风险。国内多家他唑巴坦原料及相关中间体生产厂商曾相继发生安全事故，这表明传统合成工艺与国家对化工产业在绿色化学、安全生产等方面的要求相差甚远。同时，他唑巴坦的合成路线冗长复杂，原料成本高，收率低，污染高，这些因素严重限制了他唑巴坦的大规模生产和广泛应用。例如，以舒巴坦为原料的合成路线，虽然反应线路相对较短，但原料价格高，且甲基的直接叠氮化反应难于发生，产率很低；以青霉素G钾盐为原料的合成路线，造价成本较低，但青霉素G钾盐来源难度大，生产过程容易产生异构化副产物，副产物分离难度较大，影响整体收率；现阶段工业上多采用的以6-氨基青霉烷酸为原料的合成路线，同样存在反应步骤繁琐、收率不理想等问题。

因此，开展β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成研究具有重要的现实意义。通过优化合成工艺，能够提高他唑巴坦的生产效率，降低生产成本，从而满足临床上日益增长的需求。改进合成工艺可以减少易燃易爆化学品的使用，降低安全风险，实现绿色化学合成，符合国家对化工产业的发展要求。对他唑巴坦合成工艺的深入研究，有助于推动β-内酰胺酶抑制剂领域的发展，为解决细菌耐药性问题提供更多有效的手段，对保障人类健康具有深远的意义。

1.2国内外研究现状

他唑巴坦的合成研究一直是化学领域的重要课题，国内外众多科研人员致力于探索更高效、更安全、更环保的合成方法。目前，国内外关于他唑巴坦的合成研究主要围绕以舒巴坦、青霉素G钾盐和6-氨基青霉烷酸（6-APA）为起始原料的三条主要合成路线展开，各路线在反应步骤、原料成本、收率、安全性等方面存在差异。

以舒巴坦为原料的合成路线，由相关学者研究提出，其反应过程先对舒巴坦进行酯化反应以保护羧基，接着进行叠氮化、构造三唑环，最终脱保护形成他唑巴坦。这条路线的反应线路相对较短，理论上具有一定优势。但实际上，舒巴坦本身是以6-APA为原料，经过重氮化、氧化、氢解、脱溴等多步反应制得，收率仅40%左右，市场上作为原料药出售，价格较高，导致该合成路线原料成本高昂。且在反应中，当磷位硫被完全砜化后，甲基上直接进行叠氮化反应难度极大，产率很低，严重制约了该路线在实际生产中的应用，目前更多停留在理论研究阶段，用于丰富他唑巴坦的合成方法。

1986年，MicetichR.G和MaitiS.N等学者报道了以青霉素G钾盐为原料合成他唑巴坦的路线。此路线除前四步反应外，其余步骤与以6-