亚麻醉剂量氯胺酮对瑞芬太尼痛觉过敏的预防效应及机制研究.docxVIP

亚麻醉剂量氯胺酮对瑞芬太尼痛觉过敏的预防效应及机制研究

一、引言

1.1研究背景与意义

在现代临床麻醉领域，瑞芬太尼凭借其独特的药理学特性占据了重要地位。作为一种超短效μ阿片受体激动剂，瑞芬太尼具有起效迅速的特点，通常在静脉注射后1分钟左右即可迅速达到血-脑平衡，快速发挥镇痛作用，这使得在麻醉诱导阶段，能够及时有效地抑制气管插管等刺激引发的应激反应，为手术的顺利开展创造良好条件。其镇痛作用强大，约是吗啡的100-200倍，能为各类手术提供强效的镇痛支持。并且，瑞芬太尼的消除半衰期极短，即使长时间持续输注，其输注停止后血浆浓度减少50％的时间仅需3-5分钟，且代谢不依赖于肝肾功能，主要通过血浆和组织中非特异性酯酶代谢，这一特性使其在临床应用中具有极高的可控性，特别适用于肝肾功能不良的患者以及需要精确控制麻醉深度和苏醒时间的手术，如神经外科手术、小儿手术等。因此，瑞芬太尼被广泛应用于全身麻醉、术后镇痛和分娩镇痛等各个临床场景，被誉为21世纪的阿片类镇痛药。

然而，随着瑞芬太尼在临床上的广泛使用，其引发的痛觉过敏问题逐渐引起了研究者和临床医生的高度关注。阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）是指应用阿片类药物治疗后出现对疼痛刺激的敏感性矛盾性增加、疼痛阈值下调的反常现象，瑞芬太尼诱导的痛觉过敏（RIH）便是其中的一种表现形式。多项研究表明，术中长时间、大剂量使用瑞芬太尼与痛觉过敏的发生密切相关。有队列研究显示，术后痛觉过敏发生率为16.1％，当术中瑞芬太尼总量大于30μg/kg和瑞芬太尼输注时间大于2h时，痛觉过敏的发生率会显著增加，分别达到41.8％和31.2％。还有研究发现，术中持续输注瑞芬太尼剂量大于0.2μg/（kg?min）时，患者会出现更低的机械、压力、冷、痛阈值，表明存在痛觉过敏。在心脏手术及甲状腺手术中，基于瑞芬太尼的麻醉常导致术后更高的疼痛评分、镇痛需求增加以及更多的阿片类药物消耗，从而诱发痛觉过敏。RIH不仅会使患者在术后经历更强烈的疼痛不适，降低患者的舒适度和康复体验，还会导致更多的阿片类药物消耗，增加患者发生呼吸抑制、恶心呕吐等相关镇痛药副作用的风险，甚至可能延长患者的住院时间，增加医疗成本和患者的经济负担。

亚麻醉剂量氯胺酮作为一种潜在的防治瑞芬太尼痛觉过敏的药物，近年来受到了广泛的研究关注。氯胺酮是苯环己哌啶类静脉麻醉药，是被广泛认可的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体非特异性拮抗剂。瑞芬太尼痛觉过敏的发生机制中，通过NMDA受体激活谷氨酸能系统，从而导致脊髓中枢敏化是得到肯定的机制之一。瑞芬太尼能直接激活突触后膜的NMDA受体，使Ca2+通透性增加，导致大量Ca2+进入细胞，激活一系列胞内反应，最终诱发痛觉过敏。而氯胺酮可与NMDA受体结合，阻断NMDA受体与谷氨酸结合，从而有效抑制这一过程，发挥预防痛觉过敏的作用。大量研究已证明氯胺酮可有效预防瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏，效果确切。如Choi等的临床研究证实，腹腔镜下妇科手术患者术前给予氯胺酮0.5mg/kg，术中持续泵注氯胺酮5μg/（kg?min）可以有效预防瑞芬太尼痛觉过敏。Hang等对应用瑞芬太尼全身麻醉的腹腔镜胆囊切除术患者的临床研究发现，氯胺酮用于预防瑞芬太尼诱发痛觉过敏的ED50和ED95分别是0.24mg/kg和0.33mg/kg。此外，小剂量的氯胺酮较少出现精神方面的副作用，不仅可以达到预防痛觉过敏的作用，还能减少甚至避免氯胺酮引起的术后幻觉、谵妄等精神神经方面副作用的发生。深入研究亚麻醉剂量氯胺酮对瑞芬太尼导致痛觉过敏的预防作用，不仅有助于进一步揭示痛觉过敏的发生机制，为临床麻醉中合理使用阿片类药物提供更坚实的理论基础，还能为优化麻醉方案、减轻患者痛苦、促进患者术后快速康复提供切实可行的方法和策略，具有重要的临床实践意义和应用价值。

1.2国内外研究现状

自瑞芬太尼痛觉过敏现象被发现以来，国内外学者围绕其机制展开了多方面的深入研究。在中枢神经系统相关机制方面，国外学者Hahnenkamp等率先报道瑞芬太尼能直接激活人类NMDA受体，且可刺激NMDA受体不同亚型（NR1A/2A，NR1A/2B）之间发生结合，为后续从NMDA受体通路研究瑞芬太尼痛觉过敏机制奠定了基础。随后，众多研究进一步揭示了其具体作用过程，瑞芬太尼可直接激活突触后膜的NMDA受体，使Ca2+通透性增加，大量Ca2+进入细胞，激活胞内Ca2+依赖的蛋白激酶C（PKC）和钙/钙调依赖蛋白激酶II（CaMKII）。这两种激酶被激活后从胞浆转位至胞膜磷酸化NMDA受体，使