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二甲双胍对下咽癌Fadu细胞生长抑制及化疗增敏机制研究

一、引言

1.1研究背景与意义

下咽癌是一种原发于下咽部的恶性肿瘤，在头颈部恶性肿瘤中，其发病率约占0.8%-1.5%。该疾病的发生与多种高危因素相关，长期吸烟和过量饮酒是最为主要的因素，此外，人乳头瘤病毒（HPV）感染、营养缺乏以及胃食管反流等也可能增加发病风险。下咽癌具有独特的解剖学特点，其位置隐匿，早期症状不典型，多数患者确诊时已处于中晚期。这导致疾病不仅局部侵犯严重，还容易发生颈部淋巴结转移，使得治疗难度显著增大。

目前，下咽癌的治疗以综合治疗为主，手术、放疗和化疗是主要的治疗手段。化疗在下咽癌的治疗中占据重要地位，对于中晚期患者，化疗可以在手术或放疗前缩小肿瘤体积，提高手术切除率和放疗效果；在术后辅助化疗中，能够降低肿瘤复发风险，延长患者生存期；对于无法手术的晚期患者，化疗则是主要的治疗方式，旨在控制肿瘤生长，缓解症状，提高生活质量。然而，化疗过程中面临着诸多问题。一方面，肿瘤细胞容易对化疗药物产生耐药性，导致化疗效果不佳。耐药机制复杂多样，涉及肿瘤细胞的多种生物学特性改变，如药物外排泵的过度表达，使化疗药物无法在细胞内达到有效浓度；肿瘤干细胞的存在，这些细胞具有自我更新和多向分化能力，对化疗药物相对不敏感，能够在化疗后存活并重新增殖，导致肿瘤复发。另一方面，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也会产生毒性作用，引发一系列不良反应。常见的不良反应包括恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，这些不良反应不仅降低了患者的生活质量，还可能导致化疗中断，影响治疗效果。因此，寻找能够增强化疗效果、降低耐药性并减少不良反应的方法，是下咽癌治疗领域亟待解决的关键问题。

二甲双胍作为一种广泛应用于临床的口服降糖药物，已有数十年的使用历史。其降糖机制主要是通过抑制肝脏葡萄糖输出，增强外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素抵抗，从而有效降低血糖水平。近年来，大量的基础研究和临床观察发现，二甲双胍除了降糖作用外，还具有潜在的抗肿瘤活性。在多种肿瘤细胞系和动物模型中，二甲双胍表现出抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期以及抑制肿瘤血管生成等作用。在乳腺癌细胞系中，二甲双胍能够通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生长；在结直肠癌动物模型中，二甲双胍可以调节肿瘤微环境，增强机体的抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤的生长和转移。其抗肿瘤作用机制可能与调节能量代谢、抑制细胞增殖信号通路以及影响肿瘤微环境等多种因素有关。这些发现为肿瘤的治疗提供了新的思路和潜在的治疗策略。

在肿瘤治疗中，提高化疗药物的敏感性是增强化疗效果的关键。二甲双胍有可能通过多种途径影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。一方面，二甲双胍可以调节肿瘤细胞的能量代谢，使肿瘤细胞处于能量应激状态，从而增加其对化疗药物的敏感性。肿瘤细胞的快速增殖需要大量的能量供应，二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物I的活性，减少ATP的生成，使肿瘤细胞对能量的需求无法得到满足，从而增加了对化疗药物的敏感性。另一方面，二甲双胍可能通过调节肿瘤细胞的信号通路，抑制与耐药相关的蛋白表达，逆转肿瘤细胞的耐药性。研究表明，二甲双胍可以抑制P-糖蛋白（P-gp）等药物外排泵的表达，减少化疗药物的外排，提高肿瘤细胞内化疗药物的浓度，从而增强化疗效果。此外，二甲双胍还可能通过调节肿瘤微环境，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，协同化疗药物发挥抗肿瘤效应。

对于下咽癌的治疗而言，探索二甲双胍的作用具有重要的潜在价值。如果二甲双胍能够在体外实验中有效抑制下咽癌Fadu细胞的生长，并提高其对化疗药物的敏感性，这将为下咽癌的治疗提供新的策略和方法。在临床实践中，对于下咽癌患者，尤其是合并糖尿病的患者，二甲双胍的使用可能带来额外的益处，不仅可以控制血糖，还可能增强化疗效果，改善患者的预后。同时，深入研究二甲双胍的作用机制，有助于进一步揭示下咽癌的发病机制和肿瘤细胞对化疗药物的耐药机制，为开发新的治疗靶点和药物提供理论依据。因此，本研究具有重要的理论意义和临床应用价值，有望为下咽癌的治疗开辟新的途径，提高患者的生存率和生活质量。

1.2研究目的与内容

本研究旨在深入探究二甲双胍对下咽癌Fadu细胞生长的影响，以及其对化疗药物敏感性的调节作用，并初步探讨相关的作用机制，为下咽癌的治疗提供新的理论依据和潜在治疗策略。具体研究内容如下：

二甲双胍对下咽癌Fadu细胞生长的影响：通过体外培养下咽癌Fadu细胞，采用MTT法检测不同浓度二甲双胍（0、2mmol/L、5mmol/L、10mmol/L、20mmol/L、40mmol/L）在不同作用时间（24h、48h、7