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CD123导向的溶瘤腺病毒：急性髓性白血病治疗新曙光

一、引言

1.1研究背景与意义

急性髓性白血病（AcuteMyeloidLeukemia，AML）作为造血系统的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。据统计，AML的发病率在白血病中占据相当比例，且近年来呈上升趋势。其发病机制复杂，涉及一系列与细胞生长、分化与死亡相关的众多基因变异，导致骨髓中髓系原始细胞异常增殖，正常造血功能受到抑制。患者常出现贫血、出血、感染以及肝、脾、淋巴结肿大等一系列临床症状，严重者可发生感染性休克、脑出血等危及生命的并发症。若不进行正规治疗，AML患者的平均生存期极短，通常仅约3个月，甚至部分患者可在诊断数天后死亡。

目前，化疗和造血干细胞移植是AML治疗的主要手段。化疗通过使用化学药物杀死白血病细胞，但这种方法缺乏特异性，在杀伤白血病细胞的同时，也会对正常的造血干细胞和其他组织细胞造成损伤，导致患者出现严重的不良反应，如骨髓抑制、免疫功能低下、胃肠道反应等，严重影响患者的生活质量和治疗耐受性。造血干细胞移植虽为AML患者带来了根治的希望，但该方法面临诸多挑战。一方面，合适供体的寻找困难重重，许多患者因无法及时找到匹配的供体而错过最佳治疗时机；另一方面，移植后的移植物抗宿主病（GVHD）以及复发风险较高，严重影响移植效果和患者的长期生存。据相关研究表明，即使接受造血干细胞移植的AML患者，仍有相当比例会在移植后复发，导致治疗失败。

深入研究发现，白血病患者体内存在着一群比例极少的白血病干细胞（LeukemiaStemCells，LSCs）。LSCs具有自我更新和多向分化的能力，在白血病的发生、发展、复发和耐药中起着关键作用，被认为是白血病难以根治的主要根源。传统的化疗和移植治疗主要针对白血病中的大量增殖细胞，而对LSCs的清除效果不佳。LSCs能够在治疗后存活下来，并重新启动白血病的发展进程，导致疾病复发。因此，开发针对LSCs的治疗策略，成为彻底根治AML的关键。

CD123，即白细胞介素-3受体α链，在急性髓性白血病干细胞表面高度表达，而在正常造血干细胞表面不表达或低表达。这一独特的表达差异，使得CD123成为靶向治疗AML的理想靶点。通过将治疗性物质导入CD123阳性的白血病干细胞，有望实现对LSCs的特异性杀伤，从而有效治疗AML并防止其复发。

溶瘤腺病毒作为一种新兴的肿瘤治疗手段，具有独特的优势。它能够选择性地在肿瘤细胞中复制并发挥溶瘤作用，对肿瘤细胞进行特异性杀伤，而对正常细胞的影响较小。将溶瘤腺病毒靶向导入急性髓性白血病干细胞表面的CD123，可利用溶瘤腺病毒的溶瘤特性，特异性地清除LSCs，从根源上治疗AML。这种治疗策略不仅能够提高治疗效果，减少复发风险，还可能降低传统治疗方法带来的不良反应，为AML患者带来新的希望。本研究通过急性髓性白血病干细胞表面CD123导入溶瘤腺病毒的研究，旨在探索一种新的、高效且安全的AML治疗方法，为攻克这一恶性疾病提供理论依据和实验基础。

1.2研究目的与创新点

本研究旨在通过构建一种能够特异性靶向急性髓性白血病干细胞表面CD123的溶瘤腺病毒，实现对白血病干细胞的精准杀伤，为急性髓性白血病的治疗提供新的有效策略。具体研究目的包括：首先，成功构建基于CD123导向的溶瘤腺病毒载体，确保其具备稳定的结构和功能。在构建过程中，需要精确地将相关基因元件整合到腺病毒基因组中，保证载体的稳定性和有效性。其次，深入研究该溶瘤腺病毒对急性髓性白血病干细胞的靶向性和杀伤效果，通过体外细胞实验和体内动物模型实验，全面评估其对白血病干细胞的特异性识别和杀伤能力，以及对正常细胞的安全性影响。再者，初步探索基于CD123导向的溶瘤腺病毒在急性髓性白血病治疗中的潜在应用价值，为后续临床研究提供坚实的理论基础和实验依据。

本研究的创新点主要体现在两个方面。一方面，利用CD123在急性髓性白血病干细胞表面高表达而在正常造血干细胞表面低表达或不表达的特性，实现了溶瘤腺病毒对白血病干细胞的特异性靶向，这种独特的靶向机制能够显著提高治疗的精准性，有效减少对正常细胞的损伤，降低传统治疗方法带来的不良反应，为白血病的靶向治疗开辟了新的方向。另一方面，通过对溶瘤腺病毒进行基因工程改造，使其不仅能够特异性地识别并结合急性髓性白血病干细胞表面的CD123，还能在白血病干细胞内高效复制并发挥溶瘤作用。这种创新性的病毒改造策略，克服了传统溶瘤腺病毒靶向性不足的缺点，极大地增强了溶瘤腺病毒对白血病干细胞的杀伤效果，有望显著提高急性髓性白血病的治疗效果，为患者带来新的希望。

1.3国内外研究现状

在急性髓性白血病治疗方面，化疗依